制剂研发分析要点资料.pptVIP

一、相关文献资料的查阅 相关科学书籍、期刊杂志、专业网站、论文专著、专利等 (Merck Index、PDR、日本橙皮书、CDE、FDA公布的溶出曲线数据库、维普数据库、丁香园、欧洲药品评价局EMEA、马丁代尔大药典） 原料药及制剂成品的药典专论 （USP、EP、JP、BP、CP、USP-PF、进口标准） 原研药的有关信息 （药物说明书，可确定药物日最大剂量，为制订杂质限度提供依据） 公司内原料药部门的相关信息及供应商的技术文档（DMF） 包括原料药的分析方法、验证资料、合成工艺信息等 二、对照制剂、对照品、色谱柱、试剂的购买 购买原研品（FDA橙皮书上的产品）时皆应尽可能获取不同时间段的多个批号样品（至少3批），如出厂不久和临近有效期，进行溶出曲线对比，杂质谱对比，稳定性对比（影响因素试验和长期、加速稳定性）。 三、分析方法（HPLC）的摸索 仪器设备（Agilent 、waters、Shimadzu等） 色谱柱的选择（C18、C8、Phenyl、CN、Chiral等） 洗脱模式：等度或梯度 (杂质检测方法尽可能采用梯度洗脱） 流动相组成及比例：乙腈/甲醇：水/缓冲液 甲醇/水、乙腈/水、加缓冲液（可加甲醇、四氢呋喃等优化分离） 是否用缓冲液或离子对试剂：酸、碱或中性化合物 缓冲剂、缓冲液pH、缓冲能力及离子强度的选择 （磷酸盐：pH2.1-3.1、pH6.2-8.2；醋酸盐： pH3.8-5.8) 检测器及检测波长的选择 (方法开发初期，应选DAD或PDA检测器来开方法，杂质方法所选波长应能检测到所有杂质，且杂质与主峰的紫外吸收相当，并且应该有足够的灵敏度(LOQ浓度≤0.05%)；含量方法所选波长应选择该药物主峰的最大吸收） 三、分析方法（HPLC）的摸索 流速、进样体积、柱温 样品溶剂的选择等 （尽可能用流动相来溶解，若流动相不能溶解，可先加有机溶剂溶解，再用流动相稀释，或选用与流动相极性相近的稀释剂） 样品溶液制备的振摇或超声时间 三、分析方法（HPLC）的摸索 申报SFDA时，若USP、EP、CP等均收载该产品的杂质检测方法，应先通过3个药典方法的比较，对比检出杂质的个数，含量，确定质量控制最严格，最全面检测方法，并在此基础上进行进一步的优化。若申报FDA时，应该严格按照USP要求检测，不得随意更改。 杂质分析方法应能检测所有的工艺杂质和降解产物，因此在无药典方法参考时，制剂分析方法的开发应尽量与本公司API的检测方法保持一致，并在此基础上进行进一步的优化，使主峰与杂质及杂质与杂质之间均能达到有效分离。现USP与进口标准中多采用含量与杂质相同的色谱条件。 详细说明该方法的研究进程报告（CTD格式申报中必须要求的内容） 所开发的方法应具有稳定性指示能力，特别关注质量守衡，可通过进行强力降解试验来证明，守衡要97%以上。必要时，可结合LC-MS。 原料工艺中的杂质（起始物料、中间体等），如果含量不高且不降解，可以不再控制。 分析方法应尽可能在处方研究前确定，以保证处方研发数据的有效性和连续性。 四、处方前研究 原料药理化性质测定 性状 包括原料药的颜色、气味和外观 晶形 多晶型、无定形、水合物等 可影响药物的溶解度，溶出度，颗粒流动性，可压性，稳定性若非稳定晶型在生产中或领存中可能发生转晶 如有不同晶型存在，共有几种晶型？哪种是最稳定晶型？原料药采用哪种晶型？是否存在任何专利侵权问题？ 检测方法：X衍射、红外、DSC、TGA 四、处方前研究 原料药理化性质测定 粒径分布 可影响溶出度，颗粒流动性、与辅料的混合等 检测方法：筛分法，玛尔文激光散射扫描法、显微镜法 熔点 DSC（热分析法） 水中的pH值 酸碱解离常数(pKa) 吸湿性 湿度：30%、40%、50%、60%、70%、80%和90% 时间：0、1、2、3、10、14天 CP中规定在80%RH条件下放置24小时 四、处方前研究 原料药理化性质测定 溶解度 有机溶剂的溶解度（甲醇、乙腈、不同浓度的乙醇（100%、75%、50%）等（温度：室温） pH-溶解度测定（水、pH1-7.5、pH=pKa、pH=pKa+1、pH=pKa-1)，考虑到实验偏差，每个pH处的溶解度应至少测定3次，并绘制“pH-溶解度”曲线，并且测定样品溶解前后溶液的pH值及在不同pH条件下的溶液稳定性。（温度：37℃） 不同浓度的SDS或吐温80溶液（适用于水溶性差的原料药，浓度按照1、2、5序列增加，即0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%，最高至3.0%），考虑到实验偏差，每