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抗艾滋病药物研发 作者：黄禾 专业：工商管理 学号：1146716 摘要: 自美国1981年发现首例艾滋病患者以来,目前世界上有数千万名艾滋病感染者,而对抗艾滋病依旧没有特效药物,但是对抗艾滋病的药物正在处于积极的研发过程中。以下涉及到目前治疗艾滋病药物的主要药物及治疗策略。 艾滋病药物的研发： 基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。目前，已有17种抗HIV的化学药 (20种剂型) 被FDA批准。按其作用机制可分为四类：一、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）。二、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）。三、蛋白水解抑制剂（PIS）。四、融合抑制剂（FIS）。 这17种药物中，NRTIS7个， NNRTIS3个， PIS7个。它们是基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位而进行设计的。 NRTIS的分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，五元糖环没有3’-位羟基，在糖环单元有不同的杂原子被引入，也有开环的糖的类似物，它的构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。而第二代NRTIS中替诺福韦为单磷酸核苷类药物，越过了体内活化最困难步骤即单磷酸化 。 NNRTI的作用部位的1nm处与HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)相结合，NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活 性AAHIV-1RT的构象而影响到底物作用部位构象的变化，而使酶丧失逆转录病毒DNA NNRTIS有非常强的抑制活性，IC50可达nM。目前临床上使用的药物有 3 个 (Nevirapine、Delavirdine、Efavirenz）。但是它们共有的缺点是由于酶活性部位AA易发生变异，所以容易产生抗药性，因此临床上与NRTI合用，且初期使用足够大的量。 PIS作用机制则是作用于HIV复制过程的后期环节，它的功能是在病毒 RNA转译的长链蛋白质的特定位置进行水解，以产生新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。它可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的肽键肽。目前临床上使用的PIS有Saquinavir、Ritonavir、Indinavir、Nelfinavir、Amprenavir、Lopinavir。但它们易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。 第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂—T20。T20是一个合成的36个AA的多肽，其来源于gp41中的一段多肽结构（AA643-678）。它的作用机理是对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。T20有效浓度为 1~10 (g/ml ， 其毒性浓度为有效浓度的104~105 倍。但是它的口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射。 近年来，以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化成为开发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中科学家又得到了一些具有明显抗 HIV 活性的化合物，它们可能抑制 HIV 复制过程中的某一或多个环节，但许多机理尚不清楚。 目前，又有科学家借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的进行深入理解，越来越有针对性设计抗HIV的特效药。而针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，除了传统的鸡尾酒疗法，药学家还正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的 “超级” 药物。因此，运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。 治疗艾滋病策略： 临床实践证明，1996年第11届世界艾滋病大会上提出的高效抗反转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)是艾滋病防控工作中一项行之有效的措施。HAART能阻止艾滋病病程的发展，提高艾滋病患者的生命质量，并减少对周围的传染性。而且在全面实施HAART的国家和地区中，艾滋病的发病率和死亡率明显下降。开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机： 　　①成人及青少年开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机 　　下列情况之一建议治疗：艾滋病期患者；急性期；无症状期CD4+T淋巴细胞350/mm3；CD4+T淋巴细胞每年降低大于100/ mm3；HIV-RNA105cp/ml；心血管疾病高风险；合并活动性HBV/HCV感染；HIV相关肾病；妊娠。开始HAART前，如果存在严重的机会性感染或既往慢性疾病急性发作，应控制病情稳定后再治疗。 　　②婴幼儿和儿童开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机