第一章氢化可的松的生产工艺原理xin.pptVIP

1 氢化可的松的生产工艺原理 1.1 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11?,17?，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮 氢化可的松又称皮质醇，作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。 主要药理作用： 影响糖代谢，抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏，用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），急性白血病，眼炎，何杰金氏病，某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 1.2 合成路线及其选择 全合成：30多步（工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值）。 半合成方法： 半合成起始原料：甾醇衍生物。 薯芋皂素（薯芋科,60%); 剑麻皂素(剑麻); 番麻皂素(龙舌竺); 豆甾醇和β－谷甾醇(油脂废物, C－17边链微生物氧化降解成功); 胆甾醇(羊毛脂)。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯。 除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。 这些基团的转化和引入，有的较易进行。如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。 1.3 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 8.3.1 Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 （3）水解－1,4-消除 在酸性质子作用下，C－20酮烯醇化，回复为酮时，则发生1,4消除。 2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，使罐内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。 3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用。 1.3.2 16α,17α－环氧黄体酮制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－不饱和酮的共轭体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双键不受碱性双氧水的作用。 （2）Oppenauer 氧化 该反应是将C－3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，C－3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。 ①烷氧基的交换 ②氧化－阴离子转移 ③双键位移重排 ④异丙醇铝的再生 2.工艺过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30℃,加毕，降温到22±2℃, 逐渐加入过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液到pH7~8, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，