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肾素-血管紧张素系统药理 第二十三章 第一节 肾素-血管紧张素系统 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS） 组成： 肾素 血管紧张素 (Ang) 血管紧张素受体（ AT-R） Ang Ⅱ 作用 1.血管 2.心脏 3.肾 Ang Ⅱ 作用 1.血管 1）调节血管张力和内皮功能 2）血管重塑 血管重构 1989年，Baumbach等在研究高血压的时候发现，在其慢性病程中脑动脉血管内径和外径都减少，血管壁厚度与腔径的比值增加，而血管壁的横截面积不变，首次提出血管重构的概念。 血管重构是一个动态的过程，其内容包括细胞的增殖、迁移、凋亡以及基质成分合成、降解和重新排列等过程。 Ang Ⅱ 作用 2.心脏 1）正性肌力 Ang Ⅱ 作用 3. 肾 1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑ 2) 肾血流量、肾小球率过滤影响 对Ang Ⅱ 敏感性：出球小A入球小A 小结 Ang Ⅱ是RAS重要活性物质； AT1,AT2-R与心血管、肾生理病理过程相关； 尤其AT1-R参与多种心血管疾病的发生发展。 失血、失水——Ras（+）调节循环功能； 有临床意义的Ras过度激活——产生高血压等的原因之一。 思考 如何治疗Ang Ⅱ引起的病变？ 第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 卡托普利 第一个 1981年已批准上市 至少有17种治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。 化学结构与分类 Ang Ⅱ 作用 1.血管 1）调节血管张力和内皮功能 Ang Ⅱ 作用 2.心脏 1）正性肌力 Ang Ⅱ 作用 3. 肾 1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑ 2) 肾血流量、肾小球率过滤影响 对Ang Ⅱ 敏感性：出球小A入球小A 激肽系统 缓激肽 (+) B2-R ACEI药理作用 共同机制： (-) ACE ⒈ 阻止Ang Ⅱ生成； ⒉ 保存缓激肽活性。 药理作用 1. 血管 1）舒张血管 AngII↓ BK↑ 2）保护血管内皮细胞 AngII↓ 能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用 3）抑制血管重构 AngII↓ BK↑ 2. 心脏 BK↑ 1）抑制心脏重构 2）抗心肌缺血与心肌保护 抗心肌缺血、梗死，减轻缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基损伤 3. 血小板 抗血小板聚集 BK↑ 4. 胰岛素受体 增敏胰岛素受体 BK↑ 5. 肾 保护、损伤 AngII↓ BK↑ 临床应用 1.高血压 伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。 2.充血性心衰 疗效其他血管舒张药与强心药 3.心肌梗死 改善血流动力学和器官灌流 4.糖尿病性肾病和其他肾病 不包括肾动脉阻塞或硬化引起的双侧肾血管病 与AngⅡ↓有关的反应： 首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（双肾动脉阻塞或硬化） 与BK有关的反应： 低血糖、干咳；血管神经性水肿 久用血锌降低或含-SH结构引起： 味觉及嗅觉障碍； 皮疹、粒细胞减少 畸胎：胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水减少 。 常用ACEI 卡托普利 1.口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用 2.活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用 3.高血压、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性肾病 依那普利 1.口服易吸收，不受食物影响 2.前药，作用出现缓慢但维持时间较长 3.对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍；降压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响 4.AR较少，轻微，不影响继续治疗 福辛普利 含磷酸基，前药 亲脂性强，在心、脑分布较多，肾脏分布较少 对心、脑ACE抑制作用强而持久 肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；乳汁有分泌，哺乳期禁用 常用ACEI ACEI各药特点 第三节 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 AT1受体拮抗药 Ang Ⅱ 作用 1.血管 1）调节血管张力和内皮功能 Ang Ⅱ 作用 2.心脏 1）正性肌力 Ang Ⅱ 作用 3. 肾 1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑ 2) 肾血流量、肾小球率过滤影响 对Ang Ⅱ 敏感性：出球小A入球小A ARB药理作用及应用 药理作用 (-) AT1-R 2. 反馈性Ang Ⅱ↑ ，(+) AT2-R 应用：高血压 常用ARB ARB与ACEI的区别 完全阻断AngⅡ 不保留BK活性 反馈AngⅡ水平↑ 对胰岛素无增敏作用