第三讲 酰化反应.pptxVIP

1 Chapter 3 酰化反应 定义: 在有机分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入酰基的反应。 酰基引入方式: (1) 直接 2 (2) 间接(首先引入酰基等价体, 经处理给出酰基) 3 酰化反应的难易由被酰化物结构和酰化剂活性决定。 本章主要讨论O, N, C 上的酰化反应 (活性酯和活性酰胺除外) 被酰化物： 4 第一节 O-酰化反应 醇的O-酰化反应 醇的O-酰化，得到酯，反应决定于醇的亲核性和酰化剂的活性。 一般情况下： 伯醇仲醇叔醇； 叔醇：羟基易脱去，形成碳正离子，使酯化按AA11(酸催化下烷氧断裂的单分子反应)历程而难于完成。 常用的酰化剂：羧酸、酸酐、酰氯、酰胺等。 5 反应机理 1. 羧酸为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应为AAc2, 反应为可逆反应，需打破平衡以提高收率。 6 (1)质子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOH etc. (2)Lewis acid 催化(避免双键的分解或重排） 7 （3）DCC 法 （dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 8 在反应体系中加入对二甲氨基吡啶（DMAP）等催化，使收率提高； 该试剂多用于具有敏感基团的结构复杂的酯及大环内酯类的合成，以及多肽类化合物的合成上。 9 2. 羧酸酯(ester)作为酰化剂—酯交换反应 醇解 酸解 酯交换 10 反应机理 酸催化：硫酸、TsOH 碱催化：醇钠 11 该反应是可逆反应，采用除去生成的醇以打破平衡； 适用于活性较小的羧酸以及结构复杂的醇； 常用甲酯或乙酯合成高级酯。 12 局麻药丁卡因的合成 抗胆碱药溴美喷酯的合成 13 14 为了提高酯的酰化能力，开发了许多酰化能力比较强的活性酯，以用于合成较为复杂的化合物，如肽、大环内酯等，这 里重点介绍几类活性酯。 15 3. 酸酐(anhydride)为酰化剂 酸酐为强酰化剂，且酰化反应是不可逆反应； 多在酸或碱催化下进行，如硫酸、氯化锌、对甲苯磺酸、吡啶、三乙胺、DMAP等； 16 在反应困难或位阻较大的醇羟基进行酰化，往往使用DMAP等作为催化剂 Py，加热 81% DMAP 95% 17 （1）羧酸－三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的 羧酸，但不适用于对酸敏感的化合物） 混合酸酐的应用 18 19 （2） 羧酸－磺酸混合酸酐 羧酸和磺酰氯在吡啶催化下生成混酐，尤其适用于对酸敏感的醇如叔醇、烯丙醇等，也用于位阻较大的醇的酰化上。 20 (3) 其他混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力。 21 4. 酰氯（Acid chloride）为酰化剂 酰氯的酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化。 反应中有HCl生成，故需用Py, TEA, DMAP, TMEDA等有机碱 或Na2CO3等无机碱来中和，其中吡碇类碱还具催化作用。 22 23 酰氯/吡啶条件制备位阻较大的酯时，如果效果不好，可以加入AgCN，收率提高。溶剂往往采用HMPA。 24 5. 乙烯酮（Ethenone）为酰化剂 烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。但多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮，因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。 25 二. 酚（Phenol）的酰化 1. 酰氯为催化剂（碱性条件，以中和HCl） 酚羟基由于受芳环的影响，使酚的亲核性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂，如酰氯，酸酐以及一些特殊的试剂。 26 间接方法：羧酸加入POCl3、SOCl2等与酚反应 27 2. 酸酐为酰化剂 28 第二节 N-酰化反应 一. 脂肪胺N－酰化 胺的亲核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反应机理分为SN1和SN2，由酰化剂决定，大多数以SN2进行； 胺的碱性的提高有利于加快反应，而位阻大的胺则降低反应速度。 29 1. 羧酸为酰化剂 羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意： 胺与羧酸成盐后亲核能力下降）； 高温下脱水的目的是打破平衡，但对热敏感的化合物则不适用 30 为避免高温反应，可加入缩合剂，如DCC，机理与酯化 中相似； 活性磷酸酯，这里介绍其中的一个——BDP。 31 32 2. 羧酸酯为酰化剂 没有活化的酯与胺反应需再较高的温度下进行，也可用 强碱（如NaH, NaNH2,n-BuLi等）或Lewis acid来催化此反应。 33 34 3. 酸酐为酰化剂 反应机理 催化剂：有机酸或碱； 对于难酰化的氨基，常加入硫酸、磷酸或高氯酸等进行催化。 3