第5章 单基因病-13-课件.pptVIP

医学生物学与遗传学教研室 余 红 yh829@126.com [教学要求] 掌握：单基因遗传病的类型及相关概念；各类单基因遗传病的遗传特征及系谱分析。 熟悉: 影响单基因遗传病分析的若干问题。 了解: 常见单基因遗传病发病的分子机制。 第一节 单基因遗传病的遗传方式 人类单基因遗传病 一、常染色体显性遗传病 二、常染色体隐性遗传病 三、X连锁遗传病（显性和隐性） 四、Y连锁遗传病 病例： 患者张某，男，36岁。出生时即见其左手第3、4指并在一起，后经X线检查发现指骨愈合，右足拇趾和第2趾合并，X线照片显示趾骨愈合。全面查体和实验室检查未见其他异常 。 家族史调查发现，该患者的父亲也患并指。3个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常。其姐的4个子女中，一男一女有并指；先证者的3个子女中，一女有并指，另2个正常。 案例: 患者王某，男，3岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。X线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。余无异常。 家族史：患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。 基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。 案例： 患者李某，男，30岁。出生时小指外侧即多一指（额外指），额外指发育良好与第五指形成关节。全面查体和实验室检查未见其他异常。 家族史：患者（先证者）的三个子女中，一女患多指，另2个正常，此外其姑姑也为该病患者。 案例： 患者王某，女，15岁。智力正常，身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，鸡胸。心脏听诊：心尖区2/6级收缩期杂音。X线显示：指骨细长；超声心动图示：主动脉内径增宽,二尖瓣前后叶脱垂。余无异常。 家族史：患者（先证者）的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害。但先证者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视。家系中该病的发病详细情况见系谱。 案例： 患者，男，56岁，从30岁开始下肢出现进行性不自主的舞蹈样运动，舞蹈动作快，合并肌强直，走路不稳。随着病情加重，现出现抑郁症状。余无异常。 家族史：患者（先证者）的儿子、父亲、祖母、大姑以及大姑的一儿一女都同患该病，不过发病年龄和病情轻重不同。患者的儿子发病较早（20岁）且病情较重；其余患者发病较晚（40岁以后）且病情较轻。 两个问题的讨论 1、为什么患者人数占其同胞人数比例常常高于1/4? 选样偏倚造成 两个问题的讨论 2、为什么近亲婚配时子女AR病的发病风险增高？ 近亲：在3～4代内有共同祖先的个体。 亲缘系数（coefficient of relationship）：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。 以姨表兄妹为例说明 两个问题的讨论 2、为什么近亲婚配时子女AR病的发病风险增高？ 亲缘系数（coefficient of relationship） 亲缘系数 1/2，为一级亲属（如:亲子、同胞） 亲缘系数 1/4, 为二级亲属（如:伯、叔、姑、姨、祖父母、外祖父母与本人之间） 亲缘系数 1/8，为三级亲属（如:堂兄妹、表兄妹） 举例说明近亲婚配子女再发风险高。 一些致病基因位于X染色体上，它在上下代之间随着X染色体传递，称为X连锁遗传（X-linked inheritance，XL）病。 特点： 交叉遗传(criss-cross inheritance)：在XL中，男性的致病基因来源于自己的母亲，将来只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。 男性为半合子（hemizygote）。 案例： 患儿张某，男，6岁。出生时无明显异常，从5岁开始出现双侧下肢无力，走路时呈鸭形步态，上楼梯困难，病情进行性加重，现患儿从卧位起来时需先转身俯卧，然后双手支撑腿、膝等部位才能慢慢站起。查体：腓肠肌假性肥大。 家族史：患儿（先证者）的同胞中，哥哥同患此病，并于11岁时下肢瘫痪，伴有轻度智力低下，另三个同胞正常。此外先证者的一个舅舅、一个姨表兄弟也同患该病，并都已下肢瘫痪卧病在床。 案例： 患者（先证者），女，12岁。生长发育障碍，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。实验室检查：低磷酸盐血，碱性磷酸酶活性升高。曾服用一般剂量维生素D，但不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低Ca2+和抽搐。 家族史：患者的母亲、外祖母也为同病患者；先证者的同胞中有一个同患此病，另两个发育正常；此外先证者的一姨母和舅舅也是本病患者，且舅舅的两个女儿也是患者，儿子正常。 基因TDF 已定位于Yp11.3，长约35kb，已被克隆，只有一个外显子，编码一种DNA结合蛋白。TDF决定未分化性腺发育成睾丸。 如果TDF基因发生点突变或缺失，表达的产物即丧失这种功能。例如，第113密码子的第1个碱基由G