细胞凋亡与疾病-课件.pptVIP

细胞的死亡方式 凋亡 坏死 严重损伤因素（中毒，严重缺血、缺氧，强酸碱，强电流）所致，正常组织不发生细胞坏死 自噬 (autophagy) DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳） 生理性凋亡 确保正常生长发育 维持内环境稳定 发挥积极的免疫防御功能 病理性凋亡 凋亡不足 凋亡过度 凋亡不足+凋亡过度 生理性凋亡 病理性凋亡 凋亡不足 肿瘤、自身免疫性疾病 凋亡过度 艾滋病、老年性痴呆 凋亡不足+凋亡过度 动脉粥样硬化 发生机制及其转归 主要信号转导通路 死亡受体通路 线粒体通路 重要酶学变化 细胞凋亡的相关基因 主要信号传导通路 死亡受体通路 (外凋亡通路) 死亡因子及受体 TNF/ TNFR FasL(CD95L)/Fas 死亡受体的激活途径 死亡结构域蛋白 (death domain protein） TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFR1（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 RIP：受体相互作用蛋白 CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白 主要信号传导通路 死亡受体通路 (外凋亡通路) 死亡因子及受体 TNF/ TNFR FasL(CD95L)/Fas 线粒体途径 (内凋亡通路) 凋亡诱导因子 细胞色素C （cytochrome C, Cyto-C） 凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor, AIF） 凋亡蛋白酶激活因子（apoptosis protease activating factor, Apaf） Wyllie （1980） : 糖皮质激素→小鼠胸腺细胞 →染色质DNA特征性降解 内容: “半胱天冬酶”（cysteine-containing aspartate-specific protease, Caspase ） 内源性核酸内切酶(DNase) 和DNA片段化 Caspase作用的底物 Caspase的激活方式 内源性核酸内切酶(DNase) ICAD: Caspase 激活的DNase的抑制物 CAD: Caspase 激活的DNase 在核小体连接区将DNA链切开，形成180-200个核苷酸或其整数倍的片段。 DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳） 细胞凋亡的相关基因 Bcl-2的抗凋亡机制 稳定线粒体功能抑制促凋亡蛋白的释放 结合Apaf-1和Caspase9，阻止Caspase级联反应 Bcl-2相关X蛋白（Bax） p53 抑癌基因 DNA结合蛋白 “分子警察” 促进凋亡: 通过调节Bc1-2↓和Bax↑基因的表达来影响细胞凋亡的。 ↑Cyto-C释放,激活Caspase c-myc 生长因子存在: 细胞增殖 生长因子缺乏:细胞凋亡 IAP 家族 抑制Caspase-3,7,9 AIF(凋亡诱导因子) 凋亡的转归 凋亡细胞的识别与吞噬 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡不足 肿瘤 凋亡受抑制、死亡不足是肿瘤发生的新途径。 肿瘤组织中Bcl-2基因高表达 p53基因突变或缺失→肿瘤的发生率↑ 诱导凋亡→抗肿瘤，如化疗、放疗 细胞凋亡不足 自身免疫病 自身免疫性淋巴细胞凋亡不足. 糖皮质激素对自身免疫病有效 细胞凋亡过度 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 既有心肌坏死，也存在心肌细胞凋亡 心力衰竭 阻断诱导信号或信号转导通路，可以减少心肌细胞数量的减少，维持和改善心功能 细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化 （AS） 平滑肌细胞凋亡不足，内皮细胞凋亡过度 合理利用凋亡诱导因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 控制凋亡相关的酶 防止线粒体跨膜电位的下降 动脉粥样硬化（AS） 心血管疾病： 心肌缺血 缺血-再灌注损伤 血液系统疾病： 贫血，再障，慢性嗜中性粒细胞减少 肿瘤 自身免疫病 病毒感染 凋亡不足+凋亡过度 凋亡过度 凋亡不足 生物学意义 维持内环境稳定 CTL 肿瘤细胞 生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡） 发挥积极的免疫防御功能 生物学意义 生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡） 发挥积极的防御功能 生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡） 凋亡的诱导和抑制因素 某些激素 理化因素 其他：金属离子、药物、病毒 免疫性因素 细胞因子 激素和生长因素失调 微生物学因素 其他：缺血缺氧 抑制因素 诱导因素 凋亡的分期 诱导因素 受体或直接作用 死亡信号 凋亡相关基因的激活 继发性坏死 或 巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 诱导期 执行期 消亡期 DNase (+) (核酸内切酶) Caspase (+) (凋亡蛋白酶) 配体+受体 受体三聚体化 caspase-8 Apopto