抗真菌药物进展与氟医康唑合理应用.ppt

抗真菌药物进展与氟康唑合理应用;主要内容;侵袭性真菌感染现状简介（一）;侵袭性真菌感染现状简介（二）;侵袭性真菌感染现状简介（三）;真菌机会感染的危险因素有哪些？;真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国);侵袭性念珠菌病的发病机制;Pfaller, et al, J Clin Micro, Jan 2008, Vol. 46, No. 1, p. 150-156;;侵袭性真菌病的抗真菌疗法;院内真菌感染发病率逐年上升;念珠菌感染的发病率及死亡率均较高;念珠菌是ICU中最常见的致病真菌;近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达60％;非白色念珠菌感染比例逐年增加;曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%;界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段;侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类;入住ICU与非白色念珠菌及曲霉感染具有较高的相关性;抗菌药物进展与分类（一）;抗菌药物进展与分类（二）;抗菌药物进展与分类（三）;抗菌药物进展与分类（四）;抗菌药物进展与分类（五）;抗菌药物进展与分类（六）;抗菌药物进展与分类（七）;抗菌药物进展与分类（八）;抗菌药物进展与分类（九）;抗菌药物进展与分类（十）;抗菌药物进展与分类（十一）;抗菌药物进展与分类（十二）;作用机理; 2. 三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。 3. 都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。;羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）;唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。;;;; 一、氟康唑的构效关系 1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性??类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；;当前氟康唑合理应用的问题;氟康唑合理应用关注点; 由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势;1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。 2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。 3、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄： 80%原型,11%代谢物经肾排泄;氟康唑组织/血浆浓度比 水疱液 1 唾液 1 脑脊液 0.5-0.9 痰液 1 指甲 1 阴道液 0.4-0.7 正常皮肤 10 阴道组织 1 尿液 10 蛋白结合率 11-12% 分布容积 0.56-0.82 L/kg;线性动力学（一级动力学） A、定比消除 定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）－时（t）曲线呈直线。 B半衰期 在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。;一.平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。 二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％，4～5d相当于3.25~4t1/2。 三 .氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0;治疗药物浓度要求;抗菌谱;念珠菌属 高敏 ≤8 ug/ml 中敏 16-32 ug/ml 耐药 64 ug/ml 新型隐球菌 3-6.25 ug/ml;;;;;抗真菌药物PK/PD研究;PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物 抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关 氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关， AUIC＝20～25时疗效最