表 观 遗 传 学研究.pptVIP

即便是失活的X染色体，也有一部分基因可以逃避失活而存在两个有活性的等位基因，但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。也有一些逃避失活的基因过量表达而增加某些疾病的易感性，如TIMP1基因随着年龄的增加表达量逐渐增加，导致迟发型疾病。女性易感的自身免疫性疾病也和X染色体失活相关，因为女性为嵌合体，如果自身免疫性T细胞不能耐受两个X染色体所编码的抗原，则会导致自身免疫缺陷性疾病，如红斑狼疮等。 siRNA与miRNA介导的调控 miRNA stem-loop qPCR检测miRNA microRNA靶标数据库 非编码RNA与疾病 非编码RNA对防止疾病发生有重要的作用。染色体着丝粒附近有大量的转座子，转座子可在染色体内部转座导致基因失活而引发多种疾病甚至癌症，然而在着丝粒区存在大量有活性的短链RNA，它们通过抑制转座子的转座而保护基因组的稳定性。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致染色体无法在着丝粒处开始形成异染色质，细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况可能导致癌症的发生。 siRNA 可在外来核酸的诱导下产生，以清除外来的核酸，对预防传染病有重要的作用。RNA干扰已大量应用于疾病的研究为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。 非编码RNA不仅能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因活性进行调节，它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。 基因表达重新编程 已径完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经过表观遗传修饰重建，可以为胚胎发育中的基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性。 胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。 表观基因组的重编程 早期原始生殖细胞的表观遗传修饰(包括基因组印迹)会被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立。受精后会进行除印迹基因(由黑色虚线表示)以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。 核移植克隆成功率极低的原因是由于基因组表观遗传状态重新编程的失败。 辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖，而这个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期。 试管婴儿会出现遗传缺陷增高的现象，有必要对经辅助生育技术孕育的孩子作表观遗传学监测。 第三节 表观遗传研究的医学应用 表观遗传学对医学的影响 1. 环境对基因表达的调控作用 表型=基因型+环境 2. 环境因素对人的影响 (1) 癌症 (2) 衰老 (3) 心血管疾病 (4) 自身免疫性疾病 (5) 心血管疾病 3. 表观治疗 一、表观遗传与癌症 DNA甲基化 (1) 高甲基化 (Hypermethylation)：基因表达量低 (2) 低甲基化 (Hypomethylation)：基因表达量高 肿瘤细胞： (1) 整个基因组甲基化程度很低 (2) 某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默 甲基化程度低：染色体容易发生功能异常 二、表观治疗 1. DNA甲基化抑制剂 (1) CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期 (2) 小分子抑制剂：特异性不高 (3) 研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因 2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (1) 组蛋白的乙酰化酶 (HATs)：增强转录因子活性 (2) 组蛋白的去乙酰化酶 (HDACs)：减弱转录因子活性 (3) 抑制去乙酰化：增强转录保护性基因 (4) 对特异性要求不高 结语 表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题， 哪些因素决定了基因的正常转录和翻译？ 核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。 决定表观遗传过程的主要因素为DNA修饰、组蛋白修饰以及非编码RNA调控，这三个因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质结构还有待进一步的研究。 短链RNA可能充当着保护基因组稳定性的角色，且RNA对DNA甲基化和组蛋白修饰有指导作用，表明RNA可能和表观遗传改变的根本诱因相关，但真正的诱因目前还不清楚。 * * 另外一种机制是通过改变染色质的结构关闭基因的表达。DNA甲基化可以作为一种初始的沉默信号，召集甲基胞嘧啶结合蛋白MBD，后者又募集组蛋白去乙酰化酶，去掉组蛋白上的乙酰基，增强DNA与组蛋白的紧密结合；同时还能募集组蛋白甲基化酶，把组蛋白甲基化，相当于引入被放大的二级沉默信号， 被甲基化的组蛋白又募集染色质因子，把核小体紧紧地连接起来，最后形成紧密的异染色质结构，彻底关闭基因的表达。 * 2. DNA甲基化参与X染色体失活过程。哺乳动物雌性个体比雄性个体多一条X染色体，为了维持基因表达量的平衡, 其中一条染色体会被地沉默, 又称失活。如果不能有效地失活，也会引起一些疾病，如wiscot-ald