一、不良反应报告情况创新.PDFVIP

伏立康唑属第二代三唑类抗真菌药，通过抑制麦角固醇合成通路上的 CYP450 羊毛固醇14α-去甲基化酶发挥抗真菌作用。我国批准的适应症为治疗侵 袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠 菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。具有抗菌谱广、生物利 用度高且可通过血脑屏障等特点。伏立康唑在人体内的血药浓度主要受代谢及摄 入药物剂量两方面影响，该药经静脉或消化道进入体内，主要通过肝脏CYP450 同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 等转化代谢。随着伏立康唑在临床上应用 的增多，关于其不良反应的报道也日益增多。 一、不良反应报告情况 近5年来，北京市收到疑似与伏立康唑相关的ADR/ADE 108例，其中11例为 严重的药品不良反应。108例报告中，有79例患者使用伏立康唑片，16例患者为 伏立康唑胶囊，13例患者使用伏立康唑注射剂。最常见的药品不良反应为可逆性 视觉障碍、发热、皮疹、恶心呕吐、转氨酶升高、神经精神功能障碍等。所有发 生不良反应的患者经治疗后均痊愈或好转。 1.神经精神功能障碍 神经精神功能障碍是伏立康唑在临床治疗上最为常见的不良反应，发病率 28.13% 。文献提及的临床表现以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见。本次分析 的报告中，该类不良反应报告的表现为幻觉、头晕、烦躁、焦虑、抽搐、认知障 碍、昏迷等。一些病例合并其他系统表现，如呕吐等。 伏立康唑致精神障碍的具体机制目前尚不完全清楚，一些国外研究认为可能 与伏立康唑在体内较高的血药浓度有关。国外研究报道，伏立康唑能通过血-脑 脊液屏障，而且具有在脑组织中聚集的特性，所以它在脑脊液中的浓度较高。脑 脊液中的浓度平均可以达到血浆浓度的 46% ，这也可能是引起患者精神症状的 原因之一。当血药谷浓度≥ 5.5mg/L 时出现精神障碍的概率达30% 以上。报道肝 功能受损会导致血药浓度升高。据戴志初等研究，老年患者因肝脏清除能力下降， 更易导致药源性精神障碍；对于应用伏立康唑的患者，年龄及每日单位体重药物 维持剂量是出现精神障碍的危险因素。 1 伏立康唑周围神经系统的不良反应比较少见，有的病例症状严重，应引起特 别注意。因此，医生在临床使用伏立康唑治疗时，应密切注意患者神经系统的不 良反应，一旦出现，应及时进行用药调整。 典型病例：患者，男性，76 岁，因反复咳嗽、咳痰8个月，加重伴胸闷、气短1周，以 “慢性阻塞性肺病急性加重期”收住院。期间2 次痰真菌培养均为克柔假丝酵母菌，开始静点 注射用伏立康唑200mg/ 次，2 次/ 日静脉滴注。次日出现轻度幻视。第3 日静点完该药后，夜 间出现神志不清、精神亢奋、幻视、幻听、烦躁不安、胡言乱语。查体：嗜睡，全身皮肤及 粘膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm ，对光反射灵敏，口唇发绀，颈软，无抵抗，桶 状胸，双肺呼吸音低，双下肺可闻及少量湿性罗音，未闻及喘鸣音，心率85次/分，律齐。 该患者出现此症状考虑与静点伏立康唑有关，立即停用该药物，暂给予补液治疗。停药次日 患者神志清楚、精神可，已恢复如常。 2.视觉障碍 据报道，约30 ％患者应用伏立康唑会出现视觉异常，包括视力模糊，畏光， 色觉改变等。这种不良反应通常是可逆的，症状一般出现在初始用药1 周内，随 着改变用法和用量(停药、静脉给药更换为口服给药、降低剂量等)，症状可减轻 或者消失。伏立康唑所导致的视觉异常不会破坏视网膜和视觉皮层。同时联用氟 喹诺酮类药物时，易诱发视觉幻觉，应避免联合应用。 典型病例：患者，女性，13岁。因急性淋巴细胞白血病复发住院治疗，为预防真菌感 染，予口服伏立康唑400mg q 12h共2 次，口服伏立康唑200mg 1 次。患者口服伏立康唑后1~2h 自觉眼前光亮，视物呈橙黄色，持续约1~2h 自行消失，再次服药后再次出现上述症状，停药 后消失。 3.肝胆系统损害 ADR 报告中可见恶心、呕吐、转氨酶升高、腹泻等病例。国外有研究发现， 肝功能异常的发生率为6.3% ，在严重肝功能障碍患者中肝毒性的发生率为69% 。 从抗真菌药导致的肝毒性发生率来看，继特比萘芬和氟康唑后，伏立康唑排名第 三。因为在抗真菌感染治疗中，替代药物较少，所以明确伏立康唑肝毒性的影响 因素，避免肝毒性的出现具有很重要的意义。伏立康唑血药浓度水平对肝毒性的 影响是有争议。Suzuki 等认为