第二章 药物的化学基础.pptVIP

药物的变质反应和生物转化 第一节 药物的变质反应 第二节 药物的生物转化 第一节 药物的变质反应 药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。 其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。 一、药物的水解反应 药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。 （一）药物的水解过程 1．盐类药物的水解 一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。 2．酯类药物的水解 酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。常见的酯类药物有：三硝酸甘油酯、硝酸异戊酯、阿司匹林、阿托品、普鲁卡因、红霉素、毛果云香碱等。 一般情况下，酯类药物的水解反应为： 酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快，并能水解完全。 在碱性条件下，羰基首先接受OH—的亲核加成，进而引起酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）。由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反应平衡向右进行，水解反应可以进行到底。 酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的： 3．酰胺类药物的水解 酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。常见的酰胺类药物有：巴比妥类、青霉素类、头孢菌素类、氯霉素等。 一般情况下，酰胺类药物的水解反应为： 酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。 4．苷类药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素及碘苷等均易水解，水解产物为苷元和糖。如链霉素（1-6）的水解，生成链霉胍（1-7）和链霉双糖胺（1-8），后者再进一步水解成链霉糖（1-9）和N-甲基葡萄糖胺（1-10）。 5．其他类型药物的水解 有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有一些其他易水解的基团。如含酰肼结构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结构的碘解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等等，均可在一定条件下发生水解反应。 （二）影响药物水解的结构因素 1．药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 酯类药物的水解反应是通过酰氧键的断裂而进行的，所以水解反应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度。如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低（吸电子基），则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加（推电子基），则水解速度降低。 酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似，但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类药物（1-12）的水解反应快。 酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快。 二者均存在p-π共轭效应，但氨基的给电子共轭能力比甲氧基大，所以共轭效应的结果也使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快。 2．邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。如阿司匹林在中性水溶液中的水解：除酚酯较容易水解以外，还由于邻位羧基负离子的邻助作用。 青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。 3．空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢10倍。 盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两个甲基产生空间位阻而不易水解。 （三）影响药物水解的外界因素 影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。 1．水分的影响 一般情况下，易水解的药物应尽量考虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等. 若要制成溶液剂一定要考虑防止水解的措施或制成粉针剂临用前稀释，如青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂的含水量。 易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在不同的相