第十一章 假性肥大型进行性肌营养不良.PDF

假性肥大型进行性肌营养不良 1．疾病概述 假性肥大型进行性肌营养不良是由编码 dystrophin 蛋白的DMD 基因突变引 起的肌肉系统疾病，包括杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD ） [OMIM310200] 和贝氏肌营养不良（ Becker muscular dystrophy ，BMD ） [OMIM300376]。这是儿童最常见的致死性肌肉疾病，DMD 发病率为 1/3500 活 产男婴，BMD 发病率为 1/30000 男性。 假性肥大型进行性肌营养不良发病年龄早，一般在儿童期发病，主要表现为 独立直坐和独立行走的时间较同龄儿童晚，由于肌肉虚弱而引起步履蹒跚和攀爬 困难。DMD 病程呈进行性发展，患者大约 12 岁丧失行走能力，约 18 岁发生心 力衰竭，绝大部分患者在 30 岁以前死于呼吸衰竭和心力衰竭。致病基因 DMD 位于 Xp21.2 ，突变后影响其编码的 dystrophin 蛋白在横纹肌组织表达，导致肢体 近端骨骼肌进行性萎缩、无力，以盆带肌无力为突出症状。 与 DMD 相比，BMD 起病年龄较晚，多在 5 岁之后，症状较轻、进展较缓 慢，一般于 16 岁之后失去独立行走能力，寿命可达到 30~50 岁。 DMD/BMD 预后差，目前尚缺乏有效的治疗手段，药物治疗只能起到暂时 的缓解作用，基因治疗尚不能安全、有效地推广应用。因此目前更有效的手段是 通过准确有效的诊断技术明确患者的基因突变，明确携带者并进行产前诊断，达 到防止患儿出生的目的。 2. 遗传方式 DMD 和 BMD 是 X 连锁隐性遗传病，一般为女性携带致病基因，男性发病。 即母亲带有致病基因，但本人不发病，当把致病基因遗传给儿子时，儿子就会发 病；把致病基因遗传给女儿时，女儿一般不发病，但女儿会把致病基因再遗传给 自己的后代（见图1）。约30%的DMD/BMD 患者为 DMD 基因新发突变所致， 其母亲并非致病基因携带者。 图 1 X 连锁隐性遗传示意图 3 ． DMD 基因概述 3.1 DMD基因定位、克隆及功能 1868 年 Duchenne 首次描述此病。1986 年 Monaco 等首次将 DMD 基因定位于 Xp21.2。随后 DMD 基因通过定位克隆方法分离确定,1987 年 Koenig 等克隆了整 个 DMD 基因约 14kb 的 cDNA 。DMD 基因是人类最大的基因之一，位于Xp21 ，在 基因组序列上跨越了 2.5Mbp ，占全部基因组序列长度的 0.1%，占X 染色体全长 的 1.5%。该基因99%的序列由内含子组成，编码区包括79 个外显子及 7 个组织 特异性的启动子（见图 1-A）。其 mRNA 序列长 14Kb，主要表达于骨骼肌、心 肌，少量表达于脑组织。 由于不同启动子启动转录的位置不同，有三种全长的蛋白异构体，具有相同 的外显子数目，分别由不同的组织特异性启动子（脑型B 、肌型M 、蒲肯野细胞 型 P ）于基因第一个外显子的不同位置启动转录。B 型启动子其产物主要表达于 大脑皮质和海马回神经元；P 型启动子其产物主要表达于小脑蒲肯野氏细胞，在 骨骼肌也有极少量的表达；M 型启动子，其产物主要表达于骨骼肌和心肌组织， 同时在脑神经胶质细胞也有少量表达。肌型dystrophin 蛋白是该基因多种产物中 了解得最清楚的一种。 肌型 dystrophin 蛋白是一种 427KD 的棒状蛋白，长约 150nm，分为4个区域 （见图2）：①氨基端区域：与α-actinin 蛋白同源，包含第 14~240 号氨基酸，跨 越 1~8 号外显子；② 中央棒状区：包含253~3040 号氨基酸，跨越 9~63 号外显 子，由 24 个三聚螺旋状重复结构（repeat, R ）组成，每个重复结构由 109 个氨 基酸组成，与 α-actin 和 spectrin 蛋白同源。重复结构被 4 个富含脯氨酸的铰链 （hinge, H ）结构分隔开；③ 富含半胱氨酸区域：（3080~3360 号氨基酸），跨越 64~68 号外显子；④ 羧基端区域：（3361-3685 号氨基酸），跨越 68~79 号外显子。 图 2，DMD 基因及其不同形式蛋白示意图 A: 编码 dystrophin 蛋白的 DMD 基因，位于 Xp2