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假性肥大型进行性肌营养不良
1.疾病概述
假性肥大型进行性肌营养不良是由编码 dystrophin 蛋白的DMD 基因突变引
起的肌肉系统疾病,包括杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD )
[OMIM310200] 和贝氏肌营养不良( Becker muscular dystrophy ,BMD )
[OMIM300376]。这是儿童最常见的致死性肌肉疾病,DMD 发病率为 1/3500 活
产男婴,BMD 发病率为 1/30000 男性。
假性肥大型进行性肌营养不良发病年龄早,一般在儿童期发病,主要表现为
独立直坐和独立行走的时间较同龄儿童晚,由于肌肉虚弱而引起步履蹒跚和攀爬
困难。DMD 病程呈进行性发展,患者大约 12 岁丧失行走能力,约 18 岁发生心
力衰竭,绝大部分患者在 30 岁以前死于呼吸衰竭和心力衰竭。致病基因 DMD
位于 Xp21.2 ,突变后影响其编码的 dystrophin 蛋白在横纹肌组织表达,导致肢体
近端骨骼肌进行性萎缩、无力,以盆带肌无力为突出症状。
与 DMD 相比,BMD 起病年龄较晚,多在 5 岁之后,症状较轻、进展较缓
慢,一般于 16 岁之后失去独立行走能力,寿命可达到 30~50 岁。
DMD/BMD 预后差,目前尚缺乏有效的治疗手段,药物治疗只能起到暂时
的缓解作用,基因治疗尚不能安全、有效地推广应用。因此目前更有效的手段是
通过准确有效的诊断技术明确患者的基因突变,明确携带者并进行产前诊断,达
到防止患儿出生的目的。
2. 遗传方式
DMD 和 BMD 是 X 连锁隐性遗传病,一般为女性携带致病基因,男性发病。
即母亲带有致病基因,但本人不发病,当把致病基因遗传给儿子时,儿子就会发
病;把致病基因遗传给女儿时,女儿一般不发病,但女儿会把致病基因再遗传给
自己的后代(见图1)。约30%的DMD/BMD 患者为 DMD 基因新发突变所致,
其母亲并非致病基因携带者。
图 1 X 连锁隐性遗传示意图
3 . DMD 基因概述
3.1 DMD基因定位、克隆及功能
1868 年 Duchenne 首次描述此病。1986 年 Monaco 等首次将 DMD 基因定位于
Xp21.2。随后 DMD 基因通过定位克隆方法分离确定,1987 年 Koenig 等克隆了整
个 DMD 基因约 14kb 的 cDNA 。DMD 基因是人类最大的基因之一,位于Xp21 ,在
基因组序列上跨越了 2.5Mbp ,占全部基因组序列长度的 0.1%,占X 染色体全长
的 1.5%。该基因99%的序列由内含子组成,编码区包括79 个外显子及 7 个组织
特异性的启动子(见图 1-A)。其 mRNA 序列长 14Kb,主要表达于骨骼肌、心
肌,少量表达于脑组织。
由于不同启动子启动转录的位置不同,有三种全长的蛋白异构体,具有相同
的外显子数目,分别由不同的组织特异性启动子(脑型B 、肌型M 、蒲肯野细胞
型 P )于基因第一个外显子的不同位置启动转录。B 型启动子其产物主要表达于
大脑皮质和海马回神经元;P 型启动子其产物主要表达于小脑蒲肯野氏细胞,在
骨骼肌也有极少量的表达;M 型启动子,其产物主要表达于骨骼肌和心肌组织,
同时在脑神经胶质细胞也有少量表达。肌型dystrophin 蛋白是该基因多种产物中
了解得最清楚的一种。
肌型 dystrophin 蛋白是一种 427KD 的棒状蛋白,长约 150nm,分为4个区域
(见图2):①氨基端区域:与α-actinin 蛋白同源,包含第 14~240 号氨基酸,跨
越 1~8 号外显子;② 中央棒状区:包含253~3040 号氨基酸,跨越 9~63 号外显
子,由 24 个三聚螺旋状重复结构(repeat, R )组成,每个重复结构由 109 个氨
基酸组成,与 α-actin 和 spectrin 蛋白同源。重复结构被 4 个富含脯氨酸的铰链
(hinge, H )结构分隔开;③ 富含半胱氨酸区域:(3080~3360 号氨基酸),跨越
64~68 号外显子;④ 羧基端区域:(3361-3685 号氨基酸),跨越 68~79 号外显子。
图 2,DMD 基因及其不同形式蛋白示意图
A: 编码 dystrophin 蛋白的 DMD 基因,位于 Xp2
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