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重视FDA对于氯吡格雷“黑框警告”的临床意义 作者：王 禹，陈 琪（中国人民解放军总医院） 2010年3月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的药物说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”[1]，重点强调对此类患者进行调控氯吡格雷代谢（CYP2C19）的基因检测的重要意义与可行性，以及相应抗血小板策略的调整。同年6月，美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）专家小组结合上述警告发表了相关报告[2]。本文结合上述两份文件，对“黑框警告”的临床意义加以简述。1 “黑框警告”发布的背景???????? 美国FDA条例规定，当有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害（不需要有明确的因果关系），尤其可能致死时，应发布“黑框警告”[3]。2010年3月发布的“黑框警告”是FDA在1年内对氯吡格雷的说明书进行的第3次修定。第1次是在2009年5月5日，增加以下内容：“患者对氯吡格雷的反应性差与其代谢不良有关，此类患者的有效剂量尚待确定”[4]。第2次修定是在2009年11月29日，内容包括：经基因检测证实的因CYP2C19基因多态性造成细胞色素酶（CYP）功能异常者，或其他药物影响CYP2C19活性者，应避免应用氯吡格雷；奥美拉唑与氯吡格雷存在药物相互作用[5]。此次修定则明确提出目前可以选择基因检测来识别氯吡格雷代谢不良者，并考虑加大氯吡格雷剂量或更换其他药物。2 “黑框警告”的内容???????? 上述“黑框警告”的具体内容如下[1]：????????? 警告：氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低。????????? 提醒：医生应了解目前可以对编码CYP的CYP2C19基因进行检测，可以选择进行此项检查来判断患者CYP2C19的功能。????????? 建议：已经证实的氯吡格雷代谢不良者，医生应考虑应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。3 发布“黑框警告”的必要性???????? 氯吡格雷代谢不良可造成其抗血小板聚集作用明显降低，其与患者心血管事件发生率增加直接相关。目前有7项研究结果证实CYP2C19*2变异性可造成氯吡格雷生物利用度降低和抗血小板作用降低，患者的心血管事件可因此增加[1]。此项“黑框警告”及随后ACC/AHA发表的相关报告都旨在提醒临床医生，某些冠心病患者可能因氯吡格雷代谢不良发生心血管事件，对于高危患者可应用基因检测来判断患者是否因存在CYP2C19基因多态性造成的氯吡格雷代谢不良，从而采取相应的措施改善抗血小板治疗。3.1　氯吡格雷代谢不良及其发生率 ???????? 氯吡格雷为药物前体，本身无活性，其在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控。85%药物前体通过酯酶代谢为无活性物质（R130964），15%通过肝内CYP代谢为活性产物（SR26334）。这些活性产物不可逆地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受体，抑制纤维蛋白原受体参与的血小板聚集。患者对氯吡格雷的反应性有很大的个体差异，其抑制血小板聚集率从低于10%到几乎100%，没有明确的界限把患者绝对区分为有反应和无反应。通常把常规治疗剂量氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用，从而使患者复发心血管事件的危险增加的现象称为氯吡格雷代谢不良。大约2%～14%患者存在氯吡格雷代谢不良，其具体比例在不同种族人群中不甚相同。3.2　氯吡格雷代谢不良的促进因素 ??????? 氯吡格雷代谢不良的促进因素[2]包括：种族、高龄、体重指数增加，糖尿病或血脂异常等。还包括影响氯吡格雷药物代谢和药物动力学的多项因素，例如质子泵抑制剂（奥美拉唑）等药物可诱导或抑制CYP2C19酶的活性，编码CYP的CYP2C19的基因多态性造成合成无功能的蛋白质（CYP）等。但目前上述已知的基因相关和非基因相关的影响因素仅能部分解释氯吡格雷抗血小板功能的变异性。3.3　基因变异性在氯吡格雷代谢不良中的作用 ?????? （1）CYP2C19：CYP2C19基因位于人类10号染色体q24.12q24. 3位点，编码肝微粒体CYP[6]。现已发现CYP2C193 1～CYP2C193 25等27个等位基因。CYP2C 19*1具有代谢氯吡格雷的功能，CYP2C19*2，*3没有功能，是造成氯吡格雷低效或无效的主要原因。CYP2C19*4，*5，*6，*7和*8可能与氯吡格雷代谢不良有关，但不如CYP2C19*2，*3主要。CYP2C19*2变异在不同人群中的分布不同，50%中国人，34%非洲裔美国人，25%白人和19%墨西哥裔美国人的CYP2C19*2至少有1个等位基因变异。TRITON–TIMI 38[7]研究表明，95%造成CYP2C19功