第二章 T细胞过继免疫治疗恶性实体肿瘤研究进展.pdf

ChinMed 中国医药生物技术2008年2月第3卷第1期 2008，V01．3，No．1 Bioteehnol，February ·综述· T细胞过继免疫治疗恶性实体肿瘤 研究进展 吴昀，窦骏 cellular GC022588细胞刺激骨转移乳腺癌患者的自体PBMC后， 过继细胞免疫治疗(adoptiveimmunotherapy， ACI)在血液系统疾病的临床应用已获得广泛认可，尤其在 将活化的CTL用于过继免疫治疗，其骨疼痛明显减轻，血 目前疫苗免疫治疗还存在着不能有效抑制微小残留肿瘤生 长等多种因素而限制了其临床应用的前提下，ACI在恶性 肾细胞癌组织经体外培养建立的3个稳定表达的肾癌细胞 实体肿瘤治疗中的应用研究也引起了人们的普遍关注。ACI 系，采用淋巴细胞／肿瘤细胞混合培养，比较HLA匹配的 可通过体外扩增筛选出高活性的免疫效应细胞，将其转入宿 同种异体和自身。肾癌细胞诱导的CD8+T细胞活性，发现 主体内并建立长期的特异性抗肿瘤免疫效应，克服了疫苗免 HLA匹配的同种异体肿瘤细胞诱导的CD8+T细胞免疫 疫治疗的诸多缺陷，具有良好的应用前景，成为近年来肿瘤 应答活性要明显高于自身的CD8+T细胞。不仅如此，在 免疫治疗中十分活跃的研究领域。现本文仅就T细胞过继 猪胸腺内发育的鼠肿瘤抗原特异性T细胞也同样具有杀死 免疫治疗中效应细胞的体外增殖、体外筛选及功能评价、体 鼠同源肿瘤细胞的活性【丌。 内效应等方面近期的研究进展进行简要综述。 1．2细胞因子和共刺激分子的作用 细胞因子(cK)在介导免疫细胞活化及效应产生的过 1 效应细胞的体外增殖 程中均起着十分重要的作用，尤其是作链家族。A1．Shanti 常用于ACI的抗肿瘤效应细胞主要有：肿瘤浸润性淋 巴细胞(TIL)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因扩增纯化人CD8+T细胞，发现在体外Ⅲ．2(50U／m1)能 子诱导的杀伤细胞(CIK)、细胞毒性T细胞(CrL)等，更有效地促进CD8+T细胞增殖。1I,-7及其受体虽是非抗 目前普遍认为肿瘤抗原特异性CTL是肿瘤靶向治疗最为 原依赖性诱导T细胞稳态增殖的要素，但在体外还无法单 理想的免疫效应细胞。总的来说，效应T细胞的产生主要 独诱导天然T细胞增殖、分化为抗肿瘤效应T细胞。与 依赖于特异性肿瘤抗原的刺激、细胞因子和共刺激分子的作 之不同，外源性的几．15在诱导T细胞增殖的同时还可增 用以及基因工程技术的应用等。 强其调节功能【9】，并且几．15与IL-21协同作用可直接诱 1．1特异性肿瘤抗原的刺激 导初始T细胞活化增殖。He等【lo】应用小鼠黑色素瘤 适宜抗原的刺激是效应T细胞发挥功能的重要影响因 B16F10细胞(高转移性细胞株)建立了小鼠黑色素移植瘤 素。Gottlieb等【1】利用转染重组逆转录病毒载体的高表达动物模型，以亚致死剂量照射诱导荷瘤小鼠淋巴细胞减少 CD80和CD86的黑色素瘤细胞，刺激HLA匹配的同属后，输注初始脾淋巴细胞进行过继免疫治疗，同时联用负载 供者的外周血单个核细胞(PBMC)体外活化增殖，从而肿瘤抗原的DC疫苗和几．2l、m．2，结果显示有46％的 d。 获得了高效的肿瘤反应性T细胞。同样方法，Mackensen小鼠存活期超过了150 等【2l利用转染HLA．A2／Melan．A(黑色素．A)融合蛋白共刺激分子也是影响T细胞活性的重要因素，其产生 (MHC．I四聚体)的树突状细胞(DC)获得了Melan．A特的共刺激信号是天然T细胞活化所必需的第2信号。不同 异性CTL后，用于