糖尿病与痴呆2013年.pptVIP

糖尿病与痴呆的研究进展 煤炭总医院 内分泌科 李洪梅 背景 糖尿病与痴呆的关系 近期的进展 目前的状况 1982-2000年：中国65岁以上的人口比例从4.9%上升到7.2%; 痴呆：70岁---10%，80岁---30%; 2型糖尿病：４０岁---10%； 2型糖尿病患老年痴呆症的概率高出1倍，约9%的患者发展成痴呆； 而老年痴呆患糖尿病的概率也比一般人群高4～5倍。 背景 痴呆的基本知识 痴呆的病因（1） 痴呆的病因（2） 老年期痴呆两大主要类型 多发性梗塞性痴呆； 关键性梗塞； 小血管疾病性梗塞； 低血氧—低灌注性痴呆； 出血性痴呆。 AD的两大病理特征 一是因神经元细胞外过多β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑(Senileplaques，SP)， 另一个是因 Tau 蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结(Neurofibrillarytangles，NFT)，SP 和 NFT 均可引起神经元凋亡，导致 AD 发病和认知功能衰退。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 1、脑血管相关机制 1.1脑白质变性（WMLs): 糖尿病微血管病变是WMLs危险因素之一 ， WMLs---脑血管淀粉样变性 1.2脑血管内皮细胞功能障碍： 大脑神经保护因子（BDNF）↓---神经元功能障碍分子机制 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 2、神经细胞相关机制 2.1神经胶质细胞代谢紊乱： 糖尿病动物→蛋白质分解↑ →氨↑ →脑中三羧酸循环→神经胶质细胞肿胀→神经元功能障碍、细胞凋亡→认知功能损伤。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 2.2 肌球蛋白轻链激酶表达异常（MLCK）： MLCK（多功能蛋白） →神经胶质核和神经元→过度表达→缺血；促进递质释放→神经元受损→认知能力↓。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 3、血-脑脊液屏障相关机制 WMLs与脑卒中、认知损害、痴呆正相关；与血-脑脊液屏障的功能障碍有关。 糖尿病血-脑脊液屏障通透性与WMLs数量有关。机理不清。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 4、外周代谢产物相关机制 4.1C肽： 1）↓影响胰岛素信号肽表达，增加神经递质合成，提高非特异性炎症因子活性→增加氧化和细胞凋亡。2）增加受损内皮细胞中一氧化氮合酶的表达和一氧化氮的生物活性→神经内膜的低氧血症→神经元发生氧化损伤→认知障碍。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 4.2血胰岛素水平升高: 外周血管内皮细胞 胰岛素受体{ 淀粉样蛋白（A?）↑ →Tau蛋白磷酸化 血-脑脊液屏障内皮细胞 脑内胰岛素的作用： 胰岛素：多功能生物活性物质，不仅调节葡萄糖/能量代谢，而且是细胞营养因子，参与150种基因的表达，如学习、记忆、摄食，生殖相关基因。 胰岛素能通过血脑屏障： 在脑组织内合成，支持成熟神经元存活，控制凋亡级联反应是重要作用之一。 胰岛素信号转导通路 脑组织存在胰岛素受体和受体后信号分子，是胰岛素作用的靶器官。 胰岛素通过受体，将信号分化到不同信号传导通路。 通路发生障碍，则影响功能完成。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 4.3糖化血清蛋白（AGEs): AGEs →加速动脉硬化、神经元损伤、微血管并发症→疾病和衰老。 糖尿病认知障碍发生机制的研究进展 4.4热休克蛋白（HSPs): 减轻糖尿病、缺血再灌注对中枢神经系统的损伤。 糖尿病的分型（1） 1型糖尿病：主要是青少年发病，以胰岛β细胞损害为主，主要是胰岛素缺乏，血糖升高，易发生感染，容易出现酮症酸中毒。 糖尿病的分型（2） 2型糖尿病：主要是成年人发病，主要以胰岛素抵抗为主要特点，胰岛素的水平并不低，甚至偏高，但胰岛素受体的敏感性下降，胰岛素信号传导通路发生障碍，血糖升高。 3妊娠糖尿病 4其他 糖尿病与痴呆的关系 糖尿病认知功能障碍的核心为脑神经元受损、缺失和功能下调，而影响糖尿病脑神经元功能的可能机制涉及代谢失调、脑血管因素、神经生长因子缺乏、细胞信息传导通路的障碍、神经细胞凋亡等多方面。 以往人们经验 糖尿病合并的痴呆应以AD为主，因糖尿病的并发症多为血管病变所致，而海马、前额叶、颞叶、大脑皮质的神经元这些与学习记忆能力密切相关的脑区，对缺血十分敏感，，所以易造成损伤导致痴呆。 1997年Michel报道： 糖尿病脑实质病理改变是双重损害但以AD为主。 2 型糖尿病大鼠血清及