对BMP经典通路中Smad1的调控作用研究.PDFVIP

中国科学: 生命科学 2017年  第47卷  第4期:363～368 SCIENTIA SINICA Vitae 论 文 中国知名大学及研究院所专栏   上海交通大学Bio-X研究院专题 TRAF6对BMP经典通路中Smad1的调控作用研究 刘宾宾, 张辛, 李保界*   上海交通大学Bio-X研究院, 遗传发育与精神神经疾病教育部重点实验室, 上海200240 * 联系人, E-mail: libj@ 收稿日期: 2017-01-03; 接受日期: 2017-02-19; 网络版发表日期: 2017-04-24 国家自然科学基金(批准号:81130039和科技部国家重大科学研究计划(批准号: 2012CB910101,2014CB942902)资助 摘要       BMP经典的Smad通路和非经典信号的MAPK通路调控中胚层形成、骨骼发育和肿瘤形成等许多生 物学过程. TRAF6作为BMP非经典信号通路中的重要组成部分,在非经典通路激活中有重要的调节作用. 对于 TRAF6与BMP经典信号通路的关系未见相关报道. 本研究发现,过表达TRAF6后Smad1的表达被抑制;反之,敲 低TRAF6后Smad1的表达上升. 进一步的研究表明,TRAF6对Smad1的调节作用发生在mRNA水平. 这些研究揭 示了TRAF6在协调BMP经典通路和非经典通路中发挥着重要作用. 关键词     BMP非经典通路, TRAF6, TRAF2, Smad1 骨形态蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)在 这被称作BMP/TGF-β的非经典通路[10~12]. TRAF6属 胚胎发育、肿瘤发生、骨骼发育以及骨代谢平衡 于TRAF(TNF receptor associated factor)家族, 是TGF- [1~4] 维持等方面具有至关重要的作用 . 目前已有15 β/BMP引起的非经典TAK1-MAPK通路激活中的重要 [5,6] 种BMP被克隆, 组成TGF-β超家族的一个亚家族 . 调节蛋白. BMP通过结合至细胞表面的受体BMPRⅠ和Ⅱ激活经 TRAF6是泛素连接酶(ubiquitin-ligase), 当它被激 [7,8] 典的Smad1/5/8通路和非经典的MAPK通路 . BMP 活的时候可以作为一个开关,能够决定在细胞内开启 的结合引起BMP受体Ⅰ和BMP受体Ⅱ形成复合体. 何种信号. TRAF6与活化的TGF-β受体复合物结合,引 BMP受体Ⅱ会磷酸化以及激活BMP受体Ⅰ. BMP 起TRAF6上63位赖氨酸的TRAF6自身泛素化. 与泛素 受体Ⅰ随后会磷酸化Smad1/5/8使其与Smad4形成复 48位赖氨酸介导的泛素化导致靶蛋白降解不同的是, [9] 合体, 转位至细胞核内调节相关基因的表达 . 此 泛素63位赖氨酸的多泛素化使TRAF6折叠组装,促进 外, BMPs与受体的结合也会促进肿瘤坏死因子受 TRAF6和TAK1的相互作用和TAKl的泛素化和活化, 体相关因子6(tumor necrosis factor-associated factor 6, 从而使TAK1进一步活化下游途径[13~15]. 此泛素化对 TRAF6)结合到受体Ⅰ和Ⅱ, 进一步招募TAK1-Tab复 TAK1和下游NF-κB和MAPK的激活是必需的