2011《毒理学基础》第四节.pdfVIP

第四章 毒作用机制 第一节 毒物的ADME过程与靶器官 • ADME过程可影响终毒物在靶器官的浓 度而造成毒性上的差异； • 有些因素促进毒物分布于靶器官；有些 则妨碍之（血浆蛋白结合、血脑屏障 等）。 • 排泄与重吸收也具有重要影响。 一、从接触部位进入血液循环： • 毒物的吸收及进入体循环前的消除： 肝脏、消化道及呼吸道黏膜上皮等均 可消除（首过效应）； 细胞膜表面转运、受体、通道类型 二、从血循环进入靶部位（分布）： • 不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的 蓄积等可促进上述分布过程。 • 溶酶体的“pH陷阱”是指胺类弱碱性毒物 进入酸性的溶酶体后因离子化难以外流 而在溶酶体富集的现象。 • 而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物 屏障及细胞膜上的“转运体”可妨碍毒物 分布。 • 毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。 三、增毒与解毒 • 增毒（toxication ）：即代谢活化 (metabolic activation )，指毒物前 体在体内转化为有害产物（亲电 物、亲核物、自由基等）的过 程。 （一）终毒物概念及种类： 1、外源化学物自身：= 终毒物→毒性 2、外源化学物的代谢产物： 毒物前体→代谢活化→终毒物→毒性 主要有亲电物、自由基、亲核物氧化 还原性反应物。 3 、活性氧（ROS ）或活性氮（RNS ）： 4、内源化学物：如胆红素 1、亲电子剂： • 亲电子剂：指含有一个缺电子原子 （带部分 或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富 电子原子共享电子而发生反应。 • 如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、 亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的 一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个 电子而具有亲电性。 • 可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。 • 产生途经：代谢酶（P-450、GST等）催化 • 产生方式：插入氧原子；共轭双健；键异裂 (阳离子亲电物) • 后 果：组织损伤；三致；异常免疫反应等 2、自由基 • 自由基（free radicals ）：指由化合物的 共价键均裂而产生的独立游离存在的带有 不成对电子的分子、原子或离子。 • 自由基的共同特点: ①具有顺磁性；②化学性质十分活泼； ③半衰期极短（μs ）；④作用半径短。 自由基的类型 • 种类多，以氧中心自由基最重要。 • 活性氧 （reactive oxygen species， -. . ROS ）：指氧中心自由基（O2 ， OH等) 及某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、次 氯酸（HOCl ）等。 O2为双自由基分子，但反应性很低。 • 超氧阴离子自由基 （O2- . ）：为强还原 剂，可生成H O 等。 2 2 • H O ：在Fe2 ＋和Cu2 ＋等存在时可迅速产 2 2 生高活性自由基如. OH，故需酶清除。 • . OH：为作用极强、寿命极短、作用直 径很小的自由基。可由HOOH均裂产生 • O ：有毒氧化污染物，可损伤肺，氧化 3 蛋白质、DNA 、膜脂质。 活性氮 （reactive nitrogen species， RNS ）： • 氮的氧化物 （NO 、NO2、过氧亚硝 - 基ONOO ）: 过渡金属离子：Fe2 ＋ 3 ＋ ＋ 2 /Fe ；Cu /Cu ＋；可促HOOH等的生成。 自由基的生理功能和病理意义 1、参与衰老