药物合成2烃化反应.ppt

二）芳磺酸酯为烃化剂 2）酸催化(单分子亲核取代反应) 5、烷氧磷盐(R3P+OR’X-) 2）应用 2）若用二卤代烃进行烃化，产物各有不同 2）反应机理(水合肼的水解) 3）应用：抗疟药伯胺喹的合成 3、Dé lé pine反应 活性卤代烃与环六亚甲基四胺的反应 苯甲醛与等摩尔氨还原烃化主要得苄胺。 2、杂环卤代烃与胺类的反应 1）氯喹的合成 2）阿的平的合成 7、还原烃化反应 1）脂肪醛酮与氨进行还原烃化，得混合物，仲胺收率低 2）芳香醛与氨的摩尔比为2:1，还原烃化主要得仲胺 二、芳香胺及杂环胺的N-烃化 一）N-烷基及N,N-双烷基芳香胺的制备 1、苯胺与卤代烃反应生成仲胺，进一步得叔胺。 5、芳香胺与脂肪伯醇的反应 1）芳香胺硫酸盐与甲醇在压力下加热反应 2）催化氢化 2、苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑下反应可得二苯胺 3）安替比林的制备 4、还原烃化法 1）氨基比林的合成 2）在复氢化合物的存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还原烃化 二、羰基化合物a位C-烃化 一）活性亚甲基化合物的C-烃化 1、活性亚甲基 1）a位一侧或两侧有吸电子基，使亚甲基的氢具有酸性，为活性亚甲基。 3）在合成酮或羧酸衍生物中的应用 2、反应机理 两烃基不同： a）二烃基均为伯烃基：先大后小 d）二烃基均为芳基或一芳基，不宜用本法。 如苯巴比妥中间体a-乙基-a-苯基丙二酸二乙酯合成 6）副反应 *消除反应(仲或叔卤代烃) *脱烷氧羰基(丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物) 二）烯胺的C-烃化 1、亚胺和烯胺 1) 亚胺：醛酮中的氧换成氮，称为亚胺 2) 烯胺：仲胺与醛酮在催化剂作用下缩合产物为烯胺 2）四氢吡咯在合成中的应用 反应具有一定选择性 三、C-芳烃化 一）烯烃的芳烃化 1、Meerwein反应 芳基自由基与烯反应，在烯的碳上引入芳基。 2、反应机理 三）芳烃的芳烃化 1、Gomberg-Bachmann反应(联苯的制备) 1）芳香自由基可与过量存在的另一芳香化合物发生取代，得到联苯。 3）反应机理 5）应用：非对称联苯的合成 3、N-苄基三氯甲磺酰胺法 4、亚磷酸二酯与伯胺反应 5、Hinsberg反应 6、ROP+Ph3与伯胺反应 三）叔胺的合成 1、仲胺与卤代烃反应可得叔胺 降压药优降宁中间体的合成 2、仲胺变为锂盐并烃化得叔胺 3、ROP+Ph3与仲胺反应 4、还原烃化反应 反应难易取决于立体位阻 2、硫酸二甲酯、芳磺酸酯与苯胺进行烃化反应，得仲胺和叔胺的混合物。 3、用原甲酸乙酯烃化 4、芳香胺在碱金属作用下与烯烃的反应 6、用酰化烃化法制备纯芳香仲胺 7、还原烃化法 二）芳香胺的N-芳烃化 1、Ullmann反应 1）催化剂(铜粉、Cu+或Cu2+盐)作用下，芳卤代烃和芳香伯胺合成二苯胺及其同系物的反应。 2）应用：氯灭酸的合成 三）杂环胺的N-芳烃化 1、含氮六元杂环胺的烃化 2、含氮杂环上有多个杂原子 1）用硫酸二甲酯烃化 3、有互变异构体的含氮杂环的烃化 1）含氮杂环的互变异构 2）采用不同烃化剂和反应条件，可得不同产物 第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳烃的烃化：Friedel Crafts反应 一）反应机理 二）影响因素 1、烃化剂的结构 1）RX中的R：叔烃基、苄基仲烃基伯烃基 2）RX中的X：F＜Cl＜Br＜I ＊：RX的种类－－卤代烃、醇及烯等。 2、芳香族化合物的结构 1）电子效应：Friedel-Crafts烃化为亲电取代反应 2）空间效应 3）烃化反应中的供电子基 2）活性亚甲基化合物与卤代烃的C-烃化 3、影响反应的因素 1）亚甲基旁吸电子基的影响 吸电子基越强，亚甲基反应活性越大。 吸电子基强弱顺序： NO2CORRSO2CNCOORRSOPh 2）反应使用的烃化剂 伯卤代烃及伯醇磺酸酯。 3）碱和溶剂 常用醇与碱金属所成的盐。其碱性顺序： t-BuOK i-PrONa EtONa MeONa 4）单烃化或双烃化 *活性亚甲基酸性很大的话，可进行双烃化。 *二卤化物作烃化剂时可得环状化合物。 5）引入烃基的次序 两烃基相同： 用等克分子碱和卤代烃与等克分子活性亚甲基化合物分二次烃化。 b）二烃基一为伯烃基，另一为仲烃基：先伯后仲。 c）二烃基均为仲烃基：用强吸电子基。 3) 其他方法制备烯胺 2、烯胺在合成中的应用 1）烯胺的碳原子是亲核的，可用于烃化 与不对称的a-取代环己酮反应有一定的立体选择性 立体选择性 3）氮上的烃化 卤化物的产生 二）羰基a-芳烃化 1、无催化剂时，羰基a位可发生芳基自由基取代。 2、反应机理 2）芳香自由基的形成 *重氮离子的分解 *N-亚硝基乙酰苯胺类的热分解 *芳酰过