药物毒理学原则及注意事项-周宗灿.ppt

药物毒理学原则及注意事项 北京大学医学部 毒理学系 周宗灿 电话：（010）8280 1531 药害事件 1937年美国发生磺胺酏中毒事件，由于使用了二甘醇作为溶媒，引起107人服药后因急性肾衰竭而死亡。美国于1938年通过了Copeland Bill法，要求药物必须安全。 1959～1961年，西德、欧洲其他国家和日本等国发生发生反应停（thalidomide）致畸事件，新生儿四肢发育不全的严重畸形高达万例，引起极大的震动。1962年美国通过Kefauver-Harris 修正法对药物临床试验要求更为严格，并要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再评价，淘汰不安全和无效的药物和制剂。各国对药物的开发、生产与使用等加强了管理和监督。加强对药物的致畸研究。 优良实验室规范(Good Laboratory Practice, GLP) 1975年和1976年，美国FDA，对某些实验室安全性评价的毒理学资料进行调查后发现，在实验设计、研究实施及研究报告等方面都存在一些不能接受。 FDA和EPA在对IBT(美国工业实验室)进行过的安全性研究的化学物和药物的审查中，EPA发现801项重要研究中，594项无效，占75%；FDA发现66项重要研究中24项无效，占36%。 FDA 1978年，EPA 1980年颁布了GLP规范。之后OECD、EEC及许多国家也相继确立了GLP原则。 GLP现已成为毒理学研究资料在国际间互相认可的共同要求。 新药开发成功率 2 描述毒理学试验的基本原则 ○化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。 ○实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 ○成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。 检测和评价 人拟用剂量 100倍 ↓ ↓ 药物A ┕──────────────┘ 30倍 毒性作用 ↓ ↓ 药物B ┕────┘ ∴毒性 无毒性 毒性作用 B A? 作用 毒性评价试验的基本目的 ○ 受试物毒作用的表现和性质 ○ 剂量-反应(效应)研究 ○ 确定毒作用的靶器官 ○ 确定损害的可逆性 毒理学试验 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。3个月 21、动物药代动力学试验资料及文献资料。 22、致突变试验资料及文献资料。 23、生殖毒性试验资料及文献资料 (I,II,III段) 24、致癌试验资料及文献资料。 25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 26、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 28、依赖性试验资料及文献资料。 物种选择 ○急性毒性试验常用 大鼠、小鼠、狗 ○长期、慢性毒性试验常用 大鼠、狗、猴 ○皮肤刺激试验和致敏试验常用 豚鼠 ○皮肤刺激试验和眼刺激试验常用 兔 ○遗传毒理学试验多用 小鼠 ○致畸试验常用 大鼠、小鼠和兔 ○致癌试验常用 大鼠和小鼠 ○迟发性神经毒性试验常用 母鸡 染毒途径 毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮途径。 溶剂和赋型剂 染毒前根据染毒途径的不同，应将受试物制备成一定的剂型。常用的是制备成水溶液、油溶液或混悬液。 对溶剂和助溶剂的要求是： ①所用的溶剂或助溶剂应该是无毒或实际无毒 ②与受试物不起反应，受试物在溶液中应稳定； ③无特殊刺激性或气味； ④对受试物的毒动学和毒效学无显著影响。 溶剂和赋型剂 对水溶性受试物，体内试验首选的溶剂为水（经口染毒）和等渗盐水（胃肠道外染毒）。 水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中。混悬液最常用的赋形剂为0