药理学17解热镇痛药.ppt

解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：抑制体内前列腺素的合成。 由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, ) 。 History In the mid-eighteenth century, R.E.Stone wrote a letter to the president of British Royal Society:”an account of success of the bark of the willow in the cure of agues” In 1829, Leroux isolated the active ingredient salicin and demonstrated its antipyretic effect. In 1875, Sodium salicylate was first used for the treatment of rheumatic fever . At the end of nineteenth century, Hofmann synthesized acetylsalicylic acid, which was demonstrated as anti-inflammatory drug and was introduced into medicine by Dreser under the name of aspirin. NSAIDs药理作用机制: 通过抑制环加氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成, 从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。 Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型) 损伤性化学、物理和生物因子 ①激活→磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶 （AHA) →水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs. ②诱导→多种细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）诱导→COX-2表达→PGs NSAIDs的药理作用 1. 解热作用： 降低发热者的体温，对正常人无影响。 正常体温调节: 体温调节中枢 散热←---37oC---→产热 发热: 病原体及其毒素 →中性粒细胞产生与释放内热源 →体温调节中枢，调定点上调 →这时产热↑，散热↓， →体温↑。 解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑制PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。 实验依据： ▲ 脑室注入微量PG引起发热，PGE2致热作用最强。 ▲ 其它致热物引起发热时，脑脊液中PG样物质含量增加数倍。 ▲ 临床上用PG人工流产的产妇都有发热的副作用。 ▲ 解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射PG引起的发热无效。 以上实验说明PG和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调节中枢而引起发热。 镇痛作用： 中等程度镇痛，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。 对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。 不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。 镇痛机制： 组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质(也是致炎物)如缓激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。 单独缓激肽能引起疼痛，PG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，PG的释放对炎性疼痛起放大作用。 解热镇痛药抑制炎症时PG的合成，阻断PG本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。 抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。 抗炎机制: NSAIDs通过抑制PGs合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用. 实验依据: ▲ 极微量PGE2注射能引起炎症反应。 ▲ 发炎组织