第5章 镇静催眠药和抗癫痫药-课件.pptVIP

Dr. Prof. Ai-Nong Yu 第五章镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative-hypnotics and Antiepileptics 镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。 催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物 镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 按结构类型分为： 巴比妥类药物(在抗癫痫药中介绍) （Barbiturates） 苯并二氮zhuo卓类药物 （Benzodiazepines） 其它杂环类药物 （Other Heterocycles） 苯并二氮卓类药物 苯并二氮卓类药物的发现 作 用 机 理 构 效 关 系(A环) 构 效 关 系(B环) 构 效 关 系(C环) 代表药物 构 效 关 系 构 效 关 系 构 效 关 系 代 谢 Metabolism progress mainly in Liver similar with Barbiturates N-demethylation； B Ring scission at 1,2 position; Hydroxylation at C-3（B）； phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl； Reduction of nitrogen oxides; 代 谢 地西泮(精Ⅱ)　Diazepam 地西泮　Diazepam 奥沙西泮(精Ⅱ) Oxazepam 奥沙西泮的反应 奥沙西泮的合成 艾司唑仑　Estazolam 艾司唑仑　Estazolam 吡咯酮类 Pyrrolone 咪唑并吡啶类 imidazo pyridine 咪唑并吡啶类 imidazo pyridine 一、作 用 机 理 一、作 用 机 理 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 二、巴比妥类及同型药物 苯巴比妥 Phenobarbital 苯巴比妥 Phenobarbital 苯巴比妥的合成（掌握） 巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 苯妥英钠　Phenytoin Sodium 三、二苯并氮杂卓类 Dibenzoazepines 卡马西平 Carbamazepine 四、GABA类似物 Analogy of GABA 五、脂肪羧酸类 Carboxylic acids 六、其他结构类药物 Other Drugs 第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。 具有环丙二酰脲的基本结构。 临床常用巴比妥药物的结构及作用时间 构效关系 1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数。 5 5 5 5,5-二取代可减弱酸性，在生理pH7.4下不易离解，有较多分子态药物通过血脑屏障。临床常用药物的pKa大多在7.1-8.1。 构效关系 2. 作用时间的长短与体内的代谢过程有关。主要代谢方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化。 构效关系 当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸结合(glucuronide conjugate) 排出体外。 构效关系 2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。 构效关系 N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N－脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。 构效关系 最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。 作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。 分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。 丁二酰亚胺类 乙内酰脲类 噁唑烷酮类 巴比妥类 X 结构