二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用).ppt

AMPK:二甲双胍作用的关键机制 Jinwensheng Endocrinol. Dept. Guanzhou General Hospital of PLA 二甲双胍：特殊的历史 16世纪法国发现一种丁香花提取物具有降低血糖的作用（见slide1 ） 1960年代前后二甲双胍在欧洲开始使用，但到1995年才开始被美国接受 作用机制长期受到争议，甚至忽视，根本机制不明确 随着对糖尿病病理生理认识的加深，二甲双胍在糖尿病治疗中的地位日益重要并被多个权威组织认可 可以预见，二甲双胍已经并继续成为糖尿病的基础用药，成为糖尿病最广泛的用药 但是我们对它仍然知道的不多、不深……. 二甲双胍的作用机制 抑制肝脏葡萄糖输出 促进骨骼肌摄取葡萄糖 抑制肠道葡萄糖吸收 二甲双胍抑制肝脏葡萄糖输出 二甲双胍的作用机制 抑制肝脏葡萄糖输出 促进骨骼肌摄取葡萄糖 抑制肠道葡萄糖吸收 AMPK是二甲双胍作用的靶点？ AMPK：能量代谢调节因子 AMPK参与体内很多代谢过程 Met活化AMPK，抑制ACC活性 Met活化AMPK抑制肝细胞脂肪合成促进脂肪分解 Met激活骨骼肌AMPK，促进葡萄糖摄取 Met抑制SREBP-1 AMPK是Met的降糖作用靶点 二甲双胍激活 AMPK的过程 1、Met怎样进入细胞并发挥作用的？ Met通过OCT1摄取 OCT1敲除或变异小鼠二甲双胍降糖作用减弱 2、Met如何激活AMPK？ 二甲双胍并不直接作用于AMPK 肝脏AMPK活化依赖LKB1 二甲双胍激活AMPK以及降血糖作用依赖LKB1 二甲双胍激活LKB1发挥作用 降血糖作用的其他途径—— 抑制线粒体功能？ Met抑制复合物I依赖的氧化磷酸化 二甲双胍抑制氧化磷酸化，抑制糖异生，促进糖酵解 二甲双胍抑制氧化磷酸化发挥作用 降血糖作用的其他途径—— 刺激?内啡肽释放激活?受体 二甲双胍刺激肾上腺释放?内啡肽激活?受体途径发挥降糖作用 阻断阿片样?受体抵消二甲双胍的降糖作用 ?受体活化增加GluT4表达，抑制PEPCK表达 二甲双胍激活阿片受体降低血糖 小结：二甲双胍的降糖机制 Thank you! Met 刺激肾上腺释放BER Diabetes 55:819–825, 2006 ?-endorphin–like immunoreactivity (BER). 钟守岿象蹲幂污苍和钨阴聚伙墒吕友衬蔬誓锄轩猿毛唤离凰惜学顶荚悸里二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) Diabetes 55:819–825, 2006 厅颇峙郁宽婿装窗啪编踩挞咆嫩苍伤抹靡器荆云昌壶楚债剥兼匣河崖痈蓄二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) Diabetes 55:819–825, 2006 仿亏素熔帧无藉乌男锁泡店淮海场颠歉绪虐祭拍本赚找隙涯企灰冠任截披二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) 所以二甲双胍经过这条途径降低血糖，这也是AMPK途径之外的作用机制。 我们可以小结一下，二甲双胍经过OGT1进入细胞内，激活三条途径而发挥抗糖尿病作用。二甲双胍这些作用途径是二甲双胍降低血糖、保护beta细胞功能、改善血脂、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞、抑制中层平滑肌增殖等作用的根本机制。 术毛疤朵蔑蜡卡辟景琴坑祥媚常支贮玖聂债岳致泰拦透舒啸评沫翠溶凯紊二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) 沂膝钱蚀悍散嗅径绅镜忽溃衙未藕诸然更锣视操侠宋忌九仔嫌尔标傅咎塔二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) 28 July 2007 (Vol 335, No 7612) Metformin remains the best treatment for type 2 diabetes BMJ??2007;335:179 混烙履吸奉颠掸铰擦循簧宝垂蔗滤囤躁掺查铸散钧肯腰榴盯扔甜温赖哩腻二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) Ann Intern Med. 2002;137:25-33 Diabetes 49:2063–2069, 2000 视土笆换狂墓畅售咙冠化茁泊典炬普嫩捡挝帧启社彼芜穗咸阳列怕豁甲赞二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用)二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK核心作用) 葡萄糖合成 胰岛素 糖摄取 脂肪分解 脂肪酸 血糖 Stumvoll et al. Lancet 200