15第十五章心脏疾病药物和血脂调节药.ppt

构效关系 为一前药，在体内水解为羟基酸衍生物而起效。 洛伐他汀等天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应。 洛伐他汀（Lovastatin） 化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR )-8-{2-[(2R,4R )-4-羟基-6-氧噁烷-2-基]乙基}-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8α-六氢萘-1-基(2S )-2-甲基丁酸酯 含2个手性碳，四个光学异构体，以(3R, 5S)活性最强。 化学名：(3R. 5S, 6E)-7-[3-(4 -氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-基]-3, 5-二羟基庚-6 -烯酸钠 氟伐他汀（Fluvastatin） 口服吸收快而完全，蛋白结合率较高。除了强降脂作用外，还有抗动脉粥样硬化的功能，降低冠心病发病率和死亡率。 机理：通过抑制胆固醇在肠内的吸收来降低脂质，用来治疗高胆固醇血症。 （3）胆固醇吸收抑制剂 ——依泽替米贝 (Ezetimibe) 本品口服吸收迅速，主要与葡萄糖醛酸结合成苷，血浆蛋白结合率超过90%，约78%以原型经粪便排泄，约11%以葡萄糖醛酸代谢物经尿排泄。半衰期约 22h。本品可进入乳汁。 2. 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 （1）苯氧乙酸类药物 　　1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血中胆固醇和总血脂；随后总共上市了30余个化学结构类似的芳氧基羧酸及其酯类药物。 氯贝丁酯的结构修饰：芳环上的取代基及其空间位阻因素。 吉非贝齐 (Gemfibrozil)，又名：吉非罗齐 是一种非卤代的苯氧戊酸类衍生物。主要降低VLDL，而对LDL则影响较少，但可提高HDL。 吉非贝齐合成路线： 化学名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 无色或淡黄色的液体。 为一前药。 长期使用不良反应多， 如：致心律失常作用， 使胆囊炎、胆结石和肿瘤发病率增加，由此造成的死亡率已超过因改善冠心病而降低的病死率，因此，目前临床上已比较少用。 氯贝丁酯（Clofibrate） 苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系 烟酸即为维生素B5或维生素PP，首次是由尼古丁氧化而得。较早由喹啉氧化而得，现常用3-甲基吡啶催化氧化而得。 副作用：面部潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适。 作用机理：抑制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸。 （2）烟酸及其衍生物 （3）微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP） 甲磺酸洛美他派 (Lomitapide Mesylate)，可直接结合并抑制MTP，从而防止载脂蛋白B在肠上皮细胞和肝细胞的组装，抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白的合成。临床用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)。 本品血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏代谢，平均终末半衰期为 39.7 h。 总 结 血脂 调节药 主要降低胆固醇和LDL的药物 主要降低甘油三酯和VLDL的药物 HMG-CoA还原酶抑制剂： 洛伐他汀、氟伐他汀钠 苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯 吉非贝齐 胆汁酸螯合剂：考来酰胺 烟酸类：烟酸 微粒体甘油三酯转运蛋白: 甲磺酸洛美他派 胆固醇吸收抑制剂: 依折麦布 谢 谢 ！ * * Compare with half-reduced intermediate 作用机理：硝酸酯类药物——生物转化生成一氧化氮（NO）。 NO具有高脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的含量增加，进而松弛血管平滑肌，缓解心绞痛。 NO为内皮衍生的松弛因子(EDRF)，硝酸酯可看作NO供体（NO-donor）。 硝酸甘油（Nitroglycerin） 化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯； 性状：浅黄色无臭带甜味的油状液体, 具挥发性和爆炸性。 用法：舌下含服，1-2分钟起效，救命药。 硝酸异山梨酯 (Isosorbide Dinitrate) 又名消心痛。 化学名：1,4：3,6-二脱水-D- 山梨醇-2,5-二硝酸酯； 性状：白色结晶性粉末，遇强热会爆炸。 用法：可口服给药，15分钟起效，持续 5小时。 舌下5分钟见效，持续 2小时。 适应症：冠心病的长期治疗，心绞痛的预防， 心梗后的康复治疗，肺高压。 5-单硝酸异山梨醇酯 (Isosorbide mononitrate) 硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯的合成 二、钙离子通道阻滞剂（见第十四章） 扩张血管，解除痉挛；同时减弱心肌收缩力和心率，降低心肌需氧量；适用于各型心绞痛。 代表药物：硝苯地平，地尔硫?