药物遗传学-幻灯片.pptVIP

机体90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素P450氧化酶代谢。 有的药物可被多种细胞色素氧化酶P450催化， 有的P450氧化酶可催化几种不同的底物。 1.寻找药物相关基因 根据同病、同处方的不同个体的不同表型，研究相关遗传组成及作用机制 2. 个性化用药时代 个体 对症—表型 对人—基因型 平均用药 种类、剂量 基因组处方 优点？ 最佳疗效，最低毒性 合理用药的核心是个体化治疗(individualized therapy)：即通过检测患者疾病相关基因多态性，了解患者对特定药物敏感(或抵抗)特性，指导临床“基因处方”，达到最佳疗效、最小副作用的目的。 药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异检测，指导临床开出适合每个个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。 ? 3、节省新药研究费用 （1）重新估价已淘汰和未通过药审的新药: 已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。只是因为在一些人中有严重的副作用而不得不放弃。采用药物基因组学技术找出是哪种基因型个体有副作用，就可避免在这些个体中应用这种药物，从而节省开发新药的费用。 （2）增加新药的通过率: 对于每一种药物来说，大约对10%～40%的人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，就可提高成功率。 目前，人们已经能够常规地应用不同的P450基因型 来评价新药在临床试验中的疗效。 系统地鉴定一整套频率大于1%的遗传多态性标记。在此基础上建立与药物反应差异有关的数据库。 检测患者药物反应的基因型，根据数据库中的资料，指导临床用药，同时又把患者药物反应的基因型作为一种表型类型充实到数据库中。 当前急需要做的工作—建立数据库 * * * 不同个体对同一药物反应(疗效、副作用)不同的现象称个体对药物的特应性。药物基因组学的研究内容： 以药物效应安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系；利用基因组学知识，根据个体的遗传特征来设计、制造药物，指导临床用药，最终达到个体化治疗的目的。Pharmacogenetics aims to identify the specific differences which cause individuals to respond to drugs differently. * 人体内药物的代谢需经四个步骤来完成，吸收、运送、生物转化及排泄以达到药物的完全代谢。吸收是指药物进入体内到达血液循环的过程，药物的吸收与给药的途径有关，不同的给药途径可影响药物的吸收和作用。如粘膜吸收由于粘膜有丰富的血管网，是一迅速有效的途径；而各种注射吸收则是最直接、最简易的吸收途径；皮肤吸收能产生局部而非系统和全身性的作用。运送是将药物由血液循环运送到作用部位的过程，即由血液循环进入到机体组织内。而影响运送的过程，即药物在体内的分布有多种因素：药物对细胞膜的穿透性；组织器官的血流量，血浆蛋白的结合等等。生物转换是指药物在机体内的化学变化。药物在逐步发挥作用后转换成活力差，无伤害性易排泄的物质，这一过程大多在肝脏进行，有部分在肾脏、肠内粘膜中进行。排泄是药物消除的最后过程。药物可从各种排泄及分泌器官以被动扩散或主动分泌方式排出体外。肾脏是最重要的排泄途径，其他排泄的途径还包括肺、粪便、唾液、胆汁、泪液、母乳。 * 药物在肝内的分解与代谢一般分两个阶段：Ⅰ相反应,通过氧化,还原或水解作用将药物转化成相应产物；Ⅱ相反应,将药物或Ⅰ相代谢产物与内源性物质(如葡糖苷酸,硫酸)结合产生一个极性易排出性产物。Ⅰ相反应首先发生的氧化反应由肝内单氧化酶(混合功能氧化酶)催化进行。这组酶是以血红蛋白细胞色素P-450为核心酶的复杂微粒体系统。该酶系统受遗传因素控制,对多种诱导(刺激)或抑制因素(如药物,杀虫剂,除草剂,吸烟及咖啡等)亦非常敏感,因此在健康人中,药物的肝内代谢差异很大。氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)。 Ⅱ相反应：结合，内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合。使药物极性、水溶性增加 * 化学名：4-吡啶甲酰肼，又名雷米封（Rimifon）。生物转化是指非营养物质在体内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易随胆汁排出体外的过程。本品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药，本品只对分枝杆菌，主要是生长繁殖期的细菌有效。其作用机制尚未阐明，可能抑制敏感细菌分枝菌酸（mycolicac