结构修饰策略在天然药物中的应用技术总结.pptVIP

* FTY720 FTY720可以大大延长皮肤移植的存活时间，对同种移植动物的免疫抑制作用比环孢素强30倍； 对动物心脏、肾脏移植可明显延长存活时间； FTY720与环孢素联合应用有协同作用； FTY720的作用机制与ISP-1相同，不抑制IL-2的产生，体外对人白细胞株生长无抑制作用。 抗菌素―红霉素 红霉素，Erythromycin 1952年红霉素应用于临床以来，对多种病菌有效，如耐药的金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌、军团病菌、弯曲杆菌、肺炎支原体、衣原体感染和性病等有治疗作用； 红霉素存在着水溶性差、血药浓度低、抗菌谱窄、服用剂量大、对胃肠道副作用大、对酸极不稳定等缺点。 甾体药物 计算机药物设计与结构修饰 天然产物结构修饰的一般步骤： 合成一系列化合物或类似物； 进行生物活性测试，搞清构效关系，找出活性优于先导化合物的衍生物或类似物； 进一步进行包括多个指标，如活性和毒性等的综合比较； 从中挑选出候选化合物作为新药开发； 研究工作量很大，存在一定的盲目性，风险大。 随着分子生物学的发展和人类基因研究的深入，搞清了一些药物靶标―酶、受体的三维结构，为进行合理药物开发提供的数据异常庞大； 高性能计算机的发展，有可能对这些数据进行有效的存储、分类、检索和计算，使先导化合物的结构数据与作用靶标、酶、受体等之间的相互作用关系用数学模型来表示，再进一步设计改造先导化合物的结构，使其更好地作用于靶标的作用位点上，以期具有更好的活性。 成功开发的例子： 银杏内酯―运用比较分子力场分析方法，进行了三维定量构效关系分析； 多奈派齐―进行构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对AChE有较高活性的的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经进一步的药理和临床试验，选定多奈派齐进入临床研究，最终获准上市。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 增强药物水溶性 有些水溶性小的药物疗效差，水溶性大，疗效则好；将这些水溶性小的药物在其结构中引入极性基团，可增大药物的水溶性。 例如：四环素微溶于水，常修饰成水溶性好的葡萄糖-1-磷酸盐； 氢化可的松水溶性差，在其C21 位引入带亲水性基团[-COCH2CH2COOHCOCH2N(CH3)2 ]的酯基，使成为水溶性极好的衍生物。 抗病毒阿昔洛韦(I)水溶性差，引入极性基团制得水溶性前药(IA)，可在兽药临床上作饮水剂。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 增强药物脂溶性 具有羧基的药物酸性强，因而在口服给药时对胃肠道刺激大，外用时对皮肤有刺激或不易透皮吸收。因羧基存在，增大了药物极性，为此，常对羧基药物修饰做成酯，在羧基上引入烷基或芳基生成一COOR类化合物。 例如：布洛芬(Ⅱ)对胃肠道有刺激性，修饰成酯后(ⅡA)则可减少刺激性。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 提高药物组织选择性 药物的作用强度与血药浓度成正比。同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。若药物对作用部位无选择性时，为了提高药效，在增加血药浓度的同时，势必增加毒副作用。如果对药物作适当的化学修饰，制成无活性前药。只有当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下才释放出活性母体而发挥药效，而在其他组织中则不被酶解。这样便可提高药物的组织选择性，使药物在特定部位作用，从而达到既增强药效又降低毒性的目的。 例如：肾脏中γ-谷氨酰转肽酶较丰富，能使氨基功能基的γ-谷氨酰衍生物酰胺键水解，利用这特点，可制备药物的γ-谷氨酰衍生物作为肾特异性前药。如磺胺甲基异恶唑(新诺明，SMZ)(IlI)，主要用于治疗各种细菌感染，将其制成N-酰基γ-谷氨酰衍生物(ⅢA)可使药物选择性地在肾脏释放原药，发挥抗菌活性，从而增加对泌尿系统的作用，提高了组织选择性。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 增强药物稳定性 某些药物结构中存在易氧化或易还原基团，在贮存过程中易失效。将这些基团酰化或成盐，使易分解破坏部位潜伏化，达到增强化学稳定性的目的。 例如：维生素C具烯二醇结构，还原性强，若制成甲酸酯衍生物，稳定性好，进入体内可释放出原药维生素C。 又如：有些药物在强酸条件下易