已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则()2017年.doc

【 】 指导原则编号： 已上市生产工艺变更研究 技术指导原则 （稿） 2017年月  一、概述 -2- 二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 -3- （一） -3- （二）“安全、有效性、质量可控”原则 -4- （三）研究用样品的选择原则 -5- （四）关联变更的研究原则 -5- （五）含毒性药材制剂的要求 三、中药生产工艺变更分类 -6- （一）总体考虑 -6- （二）药材前处理工艺变更分类 -7- （三）提取纯化工艺变更分类 -8- （四）成型工艺变更分类 -10- 四、生产工艺变更研究及申报资料要求 -12- （一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 -12- （二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 -15- （三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 -16- 参考文献………………………………………………. -16-  一、概述 　已上市中药变更研究技术指导原则（一） 已上市中药的工艺变更包括生产工艺路线、方法、参数等。生产工艺变更可能涉及前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。 　 根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，变更分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。安全性、有效性的明显改变的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但由于变更的复杂性，具体类别界限可能不很，需根据具体情况 申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，产品的开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药变更应进行的相关研究。本指导原则提及各项研究的具体要求可参见指导原则。。 　　由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。 二、已上市工艺变更研究的基本原则 研究一般遵循以下原则： （一） 已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。药品生产企业应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响并。药品注册阶段实际生产过程的研究工作越系统、深入，积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 （二） 中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺某一方面的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估研究工作根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。 如果质量标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。 对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。 　　（三）研究用样品 　　已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。 　　（四）关联变更的 　　为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。 关联变更，应研究。总体上按照技术要求较高的变更进行研究。 　　（五）含毒性药材制剂的要求 　　对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。 总