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第七章-2 蛋白质结构预测 主讲人：孙 啸 制作人： 刘志华 东南大学 吴健雄实验室 第四节 蛋白质三维结构预测 1、同源模型化方法 主要思想： 对于一个未知结构的蛋白质，找到一个已知结构的同源蛋白质，以该蛋白质的结构为模板，为未知结构的蛋白质建立结构模型。 依据： 任何一对蛋白质，如果两者的序列等同部分超过30%，则它们具有相似的三维结构，即两个蛋白质的基本折叠相同，只是在非螺旋和非折叠区域的一些细节部分有所不同。 假设待预测三维结构的目标蛋白质为U（Unknown），利用同源模型化方法建立结构模型的过程包括下述6个步骤： （1）搜索结构模型的模板(T) （2）序列比对 （3）建立骨架 （4）构建目标蛋白质的侧链 （5）构建目标蛋白质的环区 （6）优化模型 构建目标蛋白质的侧链 预测结果准确率： 对于具有60%等同的序列，用上述方法所建立的三维模型非常准确。若序列的等同部分超过60%，则预测结果将接近于实验得到的测试结果。 一般如果序列的等同部分大于30%，则可以期望得到比较好的预测结果。 2、线索化方法（折叠识别方法） 有很多蛋白质具有相似的空间结构，但它们的序列等同部分小于25%，即远程同源。 对于这类蛋白质，很难通过序列比对找出它们之间的关系，必须设计新的分析方法。 对于一个未知结构的蛋白质（U）， 如果找到一个已知结构的远程同源蛋白质（T）， 那么可以根据T的结构模板通过远程同源模型化方法建立U的三维结构模型。 一个远程同源模型化方法要解决三个问题： （1）检测远程同源蛋白质（T）； （2）U和T的序列必须被正确地对比排列； （3）修改一般的同源模型化过程，以应用于相似度非常低的情况，即处理更多的环区，建立合理的三维结构模型。 如何解决第一个和第二个问题？ 基本思想是建立一个从U到已知结构T的线索，并通过一些基于环境或基于知识的势，评价序列与结构的适应性。 至于最后建立三维结构模型则是非常困难的 线索化的主要思想： 利用氨基酸的结构倾向（如形成二级结构的倾向、疏水性、极性等），评价一个序列所对应的结构是否能够适配到一个给定的结构环境中。 建立序列到结构的线索的过程称为线索化，线索技术又称折叠识别技术。 线索化或者折叠识别的目标是为目标蛋白质U寻找合适的蛋白质模板，这些模板蛋白质与U没有显著的序列相似性，但却是远程同源的。 线索化方法一般有5个基本组成部分： （1）已知三维折叠结构的数据库； （2）一种适合于进行序列-结构比对的三维折叠信息的表示方法； （3）一个序列-结构匹配函数，该函数对匹配程度进行打分； （4）建立最优线索的策略，或者是进行序列-结构比对的策略； （5）一种评价序列-结构比对显著性的方法。 假设存在有限数目的核心折叠（core folds） 核心折叠实际上是构成蛋白质空间形状的基本模式。 建立核心折叠数据库 预测---- 建立线索 一种基于序列与结构比对的最优线索化算法 令: s1, s2,…, sn为蛋白质序列S的n个元素 C1, C2,…, Cm为数据库中核心折叠C的m个核心区域 Cij为第i个核心区域第j个氨基酸位置 每一个核心区域由若干个氨基酸残基构成 设t是一个从序列到核心折叠的线索，那么t说明了序列S的哪些元素si,sj,sk,…代表核心区域C1, C2, C3,…的起始位置。 这实际上是一种从序列S到核心折叠C的比对 令?代表核心折叠C中的环到序列S中空位的映射，显然?是通过线索化而确定的。 令f(t)是进行比对的得分函数，其定义如下： f(t) = g1 (v,t) + g2 (u,v,t) + g3 (?,t) g1 (v,t) 评价氨基酸残基v所处的位置 g2 (u,v,t) 评价残基u和v的相对位置，如果u和v 键合，则得分高； g3 (?,t)评价环区，根据环区的大小进行打分。 线索化问题： 对于给定的序列S和核心折叠C，选择一个线索t，使得f(t)的值最小，即寻找一个从S到C的最佳映射。 3、从头预测方法 在既没有已知结构的同源蛋白质、也没有已知结构的远程同源蛋白质的情况下，上述两种蛋白质结构预测的方法都不能用，这时只能采用从头预测方法，即（直接）仅仅根据序列本身来预测其结构。 从头预测方法一般由下列3个部分组成： （1）一种蛋白质几何的表示方法 由于表示和处理所有原子和溶剂环境的计算开销非常大，因此需要对蛋白质和溶剂的表示形式作近似处理。 （2）一种势函数及其参数 通过对已知结构的蛋白质进行统计分析确定势