药物作用的基本原理(20070816).pptVIP

* 一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，凹凸匹配时,才能发生. 相互作用德分子有类似于锁-钥的匹配关系.药物与受体间通过非共价作用形成的键较弱,其产生的影响是可逆的.当药物在细胞外的浓度降低时,药物-受体之间的键就裂解,药物的作用停止. 然而在少数情况下,希望药物产生持续的作用,如对于抗病菌和寄生虫的药物, 以便杀死有害的微生物,此时可以设计药物与受体发生共价结合. 莨菪碱是M胆碱受体的阻断剂，临床用于治疗胃部痉挛和胃痛等。 * 后来的发展扩展了药效团的概念, 广义的药效团指药物与靶标结合时在三位空间结构上具有的类似疏水, 电性和立体结构，广义的药效团可能在一维化学结构上不够相似. * 1869年Brown和Fraser发现叔胺甲基化成季胺盐后，具有肌肉松弛活性。其他的一些胺类物质也有类似的现象，因此他们得出结论：具有肌松活性的化合物必须具有季胺盐的基团，与天然的肌松药物筒箭毒碱一样。虽然这一结论后来证明并不全面（比如乙酰胆碱具有收缩肌肉的活性），但还是说明了药物中特定的结构基团的重要性。这些药物的作用位点为神经－肌肉接头处的N2-胆碱受体，阻断受体与胆碱的结合。 * 虽然受体与药物作用时，其构象会发生改变，但是作用位点区域本身不产生大的变化，所以结构特异性药物一般具有特定的构象，与受体上的作用位点产生互补性。 * 药物与受体的匹配程度越高，作用就越强。药物分子中取代基的改变，不对称中心的转换，分子内偶极方向的变化均能强烈地改变药物与受体的作用，进而影响药物的效能。 * 共同的结构特征： （1）一个可以离解的酸性基团；（2）芳环平面结构；（3）与芳环共平面的取代基。 在新药设计的过程中，通过不同药物的结构共同点，能够推测受点区域的结构特征，并进一步指导新药的设计。 * 一种药物在体外试验中活性很强，但由于代谢的问题无法在目标的靶点附近获得足够的浓度，那么也无法产生治疗效果。相反的离子也有（如Domake的百浪多息）。 * 最常用的有机溶剂是正辛醇，能较好类似于人体内细胞膜的疏水－亲水环境。一般情况下，水溶性指溶解度大于3.3%(w/w), 对应于log P 0.5 * 通过引入不同的取代基，就能够调节P值的大小。不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值. 作用在肠道的药物需要很小的P值，一边能够停留在肠道部位，而希望进入大脑的药物，需要特别大的P值，才能够通过血－脑屏障。 基团的亲水性与它们与水形成氢键有密切的关系。Lemke通过一种经验规则来预计药物的水溶性。 * * ?为正值，表示取代基的疏水性强于氢，?为负值，表示取代基的疏水性弱于氢。?值可以方便地用于计算化合物的logP值。但是?值是与特定的母体结构相关的，苯环上的?值就与脂肪族母体上获得的?值完全不相关。此外在Hansch方程中，可能同时包含lopP和?两个变量，前者说明药物分子的整体疏水性对活性的影响，而?值表明局部取代基的疏水性对活性的影响。当logP0.5, 可以认为药物是能溶于水的。 * 人体的70 ~75%是水, 药物的酸碱性对药效有酚重要的影响.绝大部分药物都是弱酸和弱碱,在人体环境PH7.4条件下,有部分的电离, 离解度由化合物的离解常数pKa和溶液介质的PH决定. * 在人体的血液中，PH＝7.4. 8.0 = 7.4 + log AH/A, AH/A = 100.6 = 3.98. * 苯丙醇胺肾上腺素受体激动剂，9.4 = 7.4 + log AH/A, AH/A = 102 = 100, 因此具有较强碱性的药物在血液中基本上以质子化形式存在。 * 推电子的基团增强药物的活性，而吸电子的基团降低药物的活性。 * 1 pm（皮米） = 10-12 米， 1 fm(飞米) = 10-15 m , 有很多药物的特异基团之间的距离为这几个数字的倍数。 * 苯海拉明，抗组胺药物，抗过敏。普鲁卡因：局部麻醉药， 十烃季铵，肌肉松弛药。 * 药物的顺反异构由于甾空间排列上有很大区别，因此对药效影响显著，氯普噻吨（泰尔登），抗精神病药物；氨甲环酸：抑制纤维蛋白酶原激活因子 * 化合物具有相同的一维结构，但原子在三维空间的排列不同的异构体，称为立体异构。立体异构包括对映异构和非对映异构两种情况。由于受体和核酸等生物大分子均是有手性的，所以药物的对映异构体会产生不同的生理活性。这类药物称为手性药物，也是目前药物研究的重要领域。 * D－肾上腺素的血管收缩活性为L对映体的12－15倍。三点作用模型。 * 化合物因为单键的旋转而产生的空间排列称为构象，构象异构体之间的能量差异很小，发生互变的速度很快，在普通的情况下无法分离出来。 特殊的情况下旋转受阻，就可以获得稳定的异构体。 * 全反式维甲酸是人体正常细胞生长和