11-12细胞膜的结构与功能2-36.pptVIP

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971 “for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormones” 第一节 细胞的化学信号分子及其受体 一、信号分子(signal molecule) 能够调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作配体(ligand)、第一信使、胞外信号。如激素、神经递质、化学介质、细胞因子、生长因子、气体分子(NO、CO)等。 特点：特异性、复杂性、时间效应 类型：亲脂性信号分子、亲水性信号分子 二、第二信使(secondary messenger) 在细胞内传递信息的小分子物质，如： cAMP、cGMP 、 Ca2+、DG、IP3等。 ?细胞内受体: 胞外亲脂性信号分子能透过细胞膜，与靶细胞内细胞质或细胞核内的此类受体结合。 ?细胞表面受体(膜受体): 为胞外亲水性信号分子所激活，包括———— ?离子通道偶联的受体(配体闸门通道) ?G蛋白偶联受体 ?酶偶联受体 第二节 G蛋白偶联受体信号传递途径 一、G蛋白偶联受体 ?跨膜蛋白，具七段跨膜的α-螺旋结构。 ?与G蛋白偶联。 ?成员：肾上腺素受体、胰高血糖素受体等。 二、G蛋白(G-protein) ?一种鸟苷酸结合蛋白，是由α、β、γ三个亚基组成的异三聚体。 ?β和γ亚基总是紧密结合在一起作为一个功能单位；α亚基可分为Gsα 、Giα 、Gpα等类型。 ?α亚基可结合GTP或GDP，具有GTPase活性。? ?G-pr的效应蛋白：腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、离子通道等。 三、G蛋白偶联受体介导的细胞信号通路 1. cAMP信号通路 2. cGMP信号通路及NO信号 鸟苷酸环化酶(GC) cGMP cGMP依赖性蛋白激酶G (PKG) 磷酸二酯酶(PDE)对cGMP的水解 当NO的产生失衡时，会导致高血压、心脏病、休克、哮喘、某些癌症以及阳痿等多种疾病。 美国辉瑞制药公司研制出了新药昔多芬(Sildenafil Citrate)，即“伟哥”(Viagra)。昔多芬是五型cGMP特异磷酸二酯酶 (PDE5)的抑制剂，可以防止NO引发的细胞内cGMP信号快速消失。伟哥对心脏病有一定疗效，尤其对阳痿有特效。 NO产生不足会影响心血管系统的正常功能，但另一方面，过量的NO又会导致心脏损伤。在心肌缺氧条件下，NOS水平代偿性地增加，从而增加NO的产生，继而松弛血管，改善心脏供血，但同时NO又与缺血/再灌注过程中生成的超氧阴离子自由基协同损伤心肌。在这一病理生理条件下， NO呈现出典型的“双刃剑”效应，既具有保护作用，又能引起损伤。 3. PI信号通路(IP3- DG - Ca2+ 信号系统) 胞外信号分子 →G蛋白偶联受体 →G蛋白 →磷脂酶C →IP3 →胞内Ca2+浓度升高 → Ca2+-钙调蛋白(CaM)复合物 →底物磷酸化 →DG →激活PKC → 第三节 酶偶联受体信号传递途径 具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的受体信号通路 配体结合区：胞外，生长因子结合部位。 激酶活性区：胞内，具酪氨酸激酶活性，且肽链上有自身磷酸化位点，可与具有SH2结构域的蛋白质结合，并使之激活。 ? SH2结构域：能识别并结合含磷酸化酪氨酸的短肽序列。 ?这类受体主要包括多数生长因子受体，除胰岛素受体外，它们均由一条肽链组成。 3、Ras-MAPK信号通路 ①途径中的相关分子 ★衔接(接头)蛋白(adaptor)：生长因子受体结合蛋白Grb2，通过其SH2结构域与酪氨酸残基被磷酸化的受体结合，同时通过其SH3域与SOS(鸟苷酸交换因子)结合，并通过SOS活化Ras蛋白。 ★Ras：具鸟苷酸结合活性的一种胞浆蛋白(属小G蛋白)，Ras活性与其结合的鸟苷酸有关。????????? Ras·GDP Ras·GTP?? (失活)????????????（激活）? ★ MAPK：有丝分裂原活化蛋白激酶，属丝氨酸/苏氨酸激酶，活化的MAPK进入细胞核，可使许多转录因子活化，引起基因表达变化，影响细胞的生命活动。 ②酪氨酸激酶受体激活的Ras信号通路：???????? 生长因子→生长因子受体→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→SOS→ Ras-GTP→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→转录因子→调节基因表达  细胞因子受体属于酪氨酸激酶连接的受体，为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性