TOC在清洁验证的应用(2014.12).pptVIP

TOC分析仪在制药设备清洁验证的应用 第一章法律法规 清洁验证的定义和目的 什么叫清洁验证？ 清洁验证是用书面证据证明批准的清洗规程可以对设备进行有效的清洗并使清洗后的设备适用于产品的制造或包装。 为什么要进行清洁验证？ 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物可见和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 《药品生产质量管理规范》（GMP）2010 根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。 中国新版GMP与98版相比从管理和技术要求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了很高的要求，新版GMP以欧盟GMP为基础，考虑到国内差距，以WHO2003版为底线。 GMP的要求 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明相关的操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 欧盟法规 为确认清洁规程的效力应进行清洁验证。应根据所涉及的物料合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的能够证实的。 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。 欧盟法规 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间。并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行，应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。 分析方法应当经过验证，除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。 FDA的要求 在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求： 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间； 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 第二章分析方法 分析方法的选择 检测特定的残留物。 ELSA HPLC IMS 一类物质存在的及数量等级。 TOC UV 电导率 PH 能够简单、直观、有效的直接采样方法，评价设备表面的洁净程度。 分析方法包括： 分析方法的选择 被验证的分析方法的选择 对残留物、污染物的专属性。 对残留物、污染物检测的灵敏度。 关键考虑的因素 所使用的分析方法必须经过验证。 必须有足够的灵敏度，检测出极低的残留物或污染物。 选择可得到的检验方法或设备。 分析方法的比较 Source: K.M. Jenkens, A.J. Vandervielen, Pharmaceutical Technology, April 1994 TOC = 活性物 + 赋形剂 + 清洁剂 + 水系统中的有机物 TOC与HPLC法的比较 HPLC 对每一种有机化合物都有其针对性； 需要每一个单一的实验过程； 灵敏度（受限于检测器和化合物）； 可以检测不溶于水的物质； 公认的方法，应用广泛。 TOC 针对所有的有机物，因为所有的有机物都被氧化； 一个方法对付所有的实验过程，无需设置其他参数； 灵敏度高； 少数不溶于水的有机化合物也能被检测到； 已被接受，并趋于广泛。 哪种方法更好？ HPLC法的局限性 在标准品出峰位置没有出峰。通过清洁验证，没有问题！ 1、出峰位置异常； 2