儿童药物性肝损伤发病机制与诊治.docVIP

儿童药物性肝损伤的发病机制与诊治 药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)是常见的药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)之一，轻者仅表现为血清转氨酶和胆红素升高，重者可出现急性肝功能衰竭，甚至导致患者死亡。儿童用药较多，但一方面目前用于儿童的药物大多数只在成人中进行了临床试验，缺乏充分的儿童应用安全性相关数据；另一方面儿童发育中的肝脏对药物的代谢、转化等功能尚不成熟，因此在儿童DILI的处置上也有诸多有别于成人之处。现就临床共同关注的儿童DILI相关问题做一介绍。 一、儿童DILI的流行病学 目前国内外有关儿童DILI的临床研究资料不多，数据大多来自ADR监测网和小规模的临床观察。 1．流行率： 在世界卫生组织Vigibase数据库中，2000至2006年共报告DILI 6 595例，占儿童全部ADR的1.1%[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 1]。在英国2000至2009年的ADR报告中，2008年DILI报告病例最多，药物过量和肝损伤分别位居非疫苗所致的ADR的前两位，其中由对乙酰氨基酚所致的12岁以下儿童DILI即达89例[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 2]。在一篇对2007年582项儿科药物随机对照试验的分析报告中，发现66项试验(11%)报道了严重ADR，其中肝细胞毒性位于各种严重ADR的首位[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 3]。解放军第三〇二医院2001至2010年收治了703例非肝炎病毒所致儿童肝病，由DILI引起的达74例(10.53%)，仅次于肝豆状核变性(46.23%)和胆道相关疾病(11.66%)[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 4]。 2．年龄与性别分布： 在Vigibase数据库的6 595例儿童DILI中，3岁、3～11岁和12～17岁患儿分别为1 360、1 962和3 273例，分别占20.62%、29.75%和49.63%[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 1]。其中，女性、男性及未知性别者分别为3 136例(47.55%)、3 328例(50.46%)和131例(1.99%)。在朱欣欣等[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 5]报道的64例儿童DILI中，3岁、3～12岁和12岁分别为17、37和10例，分别占26.56%、57.81%和15.63%。3岁以上儿童DILI病例数占总数的70%以上，但不排除因低龄儿童DILI不易发现导致报道病例数较少的可能。 3．常见致儿童DILI的药物： 在Vigibase数据库中，引起儿童DILI的常见药物有解热镇痛药(扑热息痛)、抗癫痫药物(如丙戊酸、卡马西平)、抗微生物药(如米诺环素、头孢曲松、红霉素、齐多夫定、伏立康唑)、免疫抑制剂(如巴利昔单抗、环孢素、甲氨蝶呤等)、抗注意力缺陷多动障碍药(阿托莫西汀)及抗精神病药(奥氮平等)等[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 1]。朱欣欣等[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 5]的研究中，引起DILI的药物主要有化疗药(31.6%)、抗生素(28.9%)、抗结核药(14.5%)、抗癫痫药(9.2%)和中草药(5.3%)。上述药物致儿童DILI最为常见，推测可能与儿童发病特点有关，因儿童免疫力较低，感染性疾病发病率较成人高，且由于神经系统发育不完善，感染后易发生高热惊厥、抽搐，因而抗感染药物、解热镇痛药、抗癫痫药使用率高，导致相应的DILI病例报道较多。值得注意的是，中草药所致DILI并不少见，如何首乌、雷公藤、黄药子、土三七等草药[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 6, HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 7]，消核片、壮骨关节丸、复方青黛丸、速效感冒胶囊等口服中成药[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 8]，双黄连注射液、丹参注射液、葛根素注射液等静脉制剂[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 8]，均有导致DILI的报道，甚至用于保肝的方剂龙胆泻肝汤及小柴胡汤亦可导致DILI[ HYPERLINK javascript:void(0) \t _blank 9]。 二、儿童药物代谢特征及致DI