胰岛素抵抗与炎症.ppt

Inflammation “ The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures ” 免疫系统和免疫反应 C-反应蛋白 (CRP) 当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子 ( IL-6, IL-1, TNF )刺激下产生的蛋白 增加到 1000倍 (100 mg/L) 以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围: ＜10 mg/L, 大多数定为≤2 mg/L) 高度敏感性 CRP (hs CRP) 测定法可以测定那些表面 正常、却存在慢性低水平的炎症反应 (0.66－7.3mg/L) 胰岛素抵抗和发生的部位 胰岛素抵抗 所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞(如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到正常的生理效应。 诊断IR的方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)； 2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测定胰岛素释放曲线； 3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为新的胰岛素敏感性指数。 胰岛素抵抗发生的部位 发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。 虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于搞胰岛素血症的结果。 绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。 胰岛素受体 炎症导致胰岛素抵抗的分子机制 非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。 炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。 炎症导致胰岛素抵抗的分子机制 IKK/NF-κB通路 JNK通路 SOCS通路 其他途径 炎症的诱发因素 肥胖 慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压力 遗传 炎症致糖尿病的机制 炎症和胰岛素抵抗 胰岛素抵抗——代谢综合症的中心环节 胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险因素间的关系 慢性炎症对大血管病变的影响 无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究 表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性 出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标 慢性亚临床炎症状态与代谢综合症及2型糖尿病的发生有关 炎症致糖尿病的机制 炎症致糖尿病的机制 β细胞结构与功能障碍：炎症对β细胞功能的影响部分与脂肪细胞的异常代谢有关。 当脂肪细胞FFA产生过多时，流入β细胞的FFA增多，β细胞内过多的FFA可能损伤线粒体、葡萄糖激酶以及Glut2功能，甚至引起β细胞凋亡，致使胰岛素的合成减少和分泌发生障碍。此外，各种炎症因子触发的氧化应激过程也是导致β细胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍的原因。 如何熄灭炎症灼伤血管和β细胞？ 阿司匹林 小剂量阿司匹林能有效降低血中高CRP水平 调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可能防止甚至逆转2型糖尿病胰岛细胞数量的进行性下降 阿司匹林可明显降低2型糖尿病患者的心血管事件的发生率 他汀类药物 （1）减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯;（2）降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量; （3）通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达组织因子和（或）改善内源性纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险; （4）全面改善内皮功能 。 胰岛素 胰岛素在体内和体外均有抗炎作用，减少炎症介质 胰岛素有很强的抗细胞凋亡作用，导致胰岛β细胞功能的保存 MRFIT Kuller 1996 CHD死亡 148 PHS Ridker 1997 MI 246 CHS/RHPP Tracy 1997 CHD 148 PHS Ridker 1998 PVD 144 相对危险性 0 1.0 2.0 4.0 5.0 WHS Ridker 1998 CHD 244 MONICA Koenig 1999 CHD 53 3.0 PHS Ridker 1997 脑卒中 196 脂蛋白 (a) 高半胱氨酸 总胆固醇 纤维蛋白原 tPA 抗原 TC/HDL-C hs-CRP hs-CRP + TC/HDL 远期MI的相对危险性 0 1.0 2.0 4.0 6.0 Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937. 从出院