表观修饰在哺乳动物植入前胚胎发育过程中的调控.docxVIP

生殖调控的研究进展-----表观修饰在哺乳动物植入前胚胎发育过程中的调控摘要哺乳动物成功的发育需要单细胞受精卵分化成不同的细胞类型，尽管它们包含相同的遗传物质。胚胎植入前发育的动态表达首先由重组单倍体表观基因组驱动以达到一种全能的状态。这一过程需要在受精后不久广泛的消除表观遗传所引起的效应。在形成受精卵的短短几天后,表观遗传程序得以建立并且对于第一次细胞的建系与分化至关重要。我们近期对哺乳动物植入前胚胎早期发育过程中表观遗传的部分动态表达作了综述。关键词表观遗传；哺乳动物；植入前胚胎发育引言经典遗传学认为，核酸是遗传的分子基础。生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列。人类基因组有20000多个基因，但在成人体内的200种左右细胞中每种细胞内都只有一部分特定基因会表达。通俗地说，每个个体内虽然所有细胞都含相同的遗传信息，但由于基因表达模式不同，这些本来由同一个受精卵分裂而成的细胞经过分化后成了具有不同功能和形态的细胞（如肝细胞上皮细胞和血细胞等），从而组成了不同的组织和器官。DNA序列不发生改变的情况下，基因表达发生可遗传改变的现象，就被定义为表观遗传现象。表观遗传学的调节机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等。这些调节模式易受环境影响，因此表观遗传学更加关注环境诱导的表观遗传变异。最为直观的例子是环境诱导的动物免疫调节反应和胚胎发育后期母体和胚胎的改变。环境影响任何一种调节机制发生异常都可能导致细胞状态或细胞增殖发生紊乱，进而引起各种疾病。与序列改变引起的疾病不同，由于许多表观遗传变异是可逆的，表观遗传异常引发的疾病相对容易治疗。这是表观遗传学成为生物医学研究领域新热点的原因之一。从根本上看，表观遗传现象就是由环境因素引起的生物细胞内遗传物质变化的结果。在相当长一段时间内，表观遗传学的研究集中在DNA甲基化、小RNA和染色质重塑等方面。前期发表的论文中曾概述了副突变、亲代印记、性别相关的基因剂量补偿效应和转基因沉默等典型的表观遗传现象及其研究进展，本文主要论述表观遗传现象在哺乳动物植入前胚胎早期发育中的部分动态情况。1、从合子发育至囊胚哺乳动物植入前胚胎发育是受精卵经历卵裂发育为桑椹胚再发育至第一次出现明显的两个细胞系：内细胞团和外滋养层的囊胚的一个动态变化过程。这一发育过程有几个主要的过渡期：母型—合子型过渡、致密化等。这些动态的、形态学的事件的发生是由表观遗传现象来调控基因表达的改变来实现的，包括DNA甲基化、整个基因组的组蛋白位点的修饰。2、小鼠植入前胚胎DNA甲基化的动态表达在哺乳动物细胞中，DNA甲基化出现在CpG的双核苷酸上。在整个基因组中，通常，无启动子的CpG区是高度甲基化的，我们把含有高浓度双核苷酸的编码蛋白基因区称为CpG岛。启动子相关区域CpG岛的甲基化与转录活性位点有关-----活性转录基因往往没有发生甲基化。胞嘧啶残基上添加一个甲基基团的分子机制被认为是由DNA 甲基转移酶（DNMTs）家族调控。小鼠的基因敲除研究结果显示，每一个DNMTs都是发育所必须的，在精子和卵母细胞中均含有来源于双亲特殊的5mC。因此，在受精时，两个基因组携带不同的表观基因识别标志。所有亲本的生殖核都经历了全部的去甲基化，大概是为了确保大多数基因中的两个亲本对偶基因组相似的表观遗传信息，以及调控新形成的合子的全能化状态。在精子中，雄性单倍体基因组高度甲基化，约80-90%的CpG的双核苷酸发生了甲基化。母系单倍体基因组DNA全甲基化水平大概是精子的一半。受精不久之后，两个亲本的基因组经历了截然不同但是同样是DNA去甲基化的波动。在受精后的最初几小时内，父系基因组经历了活化，单独复制的去甲基化过程。相比较而言，母系基因组则大半的经历了被动的、细胞独立分化扩散的去甲基化，从而导致了植入前胚胎发育过程中的去甲基化。3、其他哺乳动物上早期DNA去甲基化的动态表达在小鼠和人的胚胎上，植入前DNA去甲基化的动态表达过程是很相似的，但是这并不适用于所有的哺乳类，不同的物种有着截然不同的表观重编程形式。在整个PN期及第一次细胞分化过程中，人、小鼠、大鼠的受精卵缺失了大部分父源的5mC。有差异的是，牛和山羊的胚胎中，仍然保留了雄原核中中等水平的5mC。比较显著的是，在整个PN期及植入前发育期，绵羊、猪、兔的胚胎中仍保留了5mC。在绵羊中，2-细胞期5mC水平下降，到16-细胞期又上升，内细胞团保持着DNA甲基化状态，但到外滋养层时却又急剧降低。这些比较性的研究，对不同哺乳动物物种的植入前期的5mC在时间和程度上作了不同的阐述。这些差异部分可能是由于合子基因组激活的改变而引起，同时也可能暗示了：甲基化重编程差异需要达到一个全能的状态等。4、植入前胚胎发育的组蛋白修饰除了DNA甲基化的变化，组蛋白修饰在建立一个全能性胚胎上也起着重要作