论脂调节基因——ＵＣＰ３基因研究进展论文.docVIP

　　论脂调节基因——ＵＣＰ３基因研究进展论文 .freele，ORF）为936bp，编码的UCP3蛋白包含311个氨基酸，并有6个跨膜功能域和1个嘌呤核苷酸结合区，与UCP2紧密连锁，比UCP2表达更为广泛。人的UCP3基因位于11q13，在骨骼肌中大量表达，棕色和白色脂肪组织中也有表达，与UCP2同属解偶联蛋白家族L且有73％的同源性，两者紧密连锁，相隔75～150bp，UCP3基因全长8.5Kb，至少有7个外显子，产生2个转录产物：UCP3短型（UCP3S）和UCP3长型（UCP3L），UCP3短型是由于C端外显子7缺乏，与UCP3长型不同。小鼠UCP3基因定位于7号染色体，大鼠定位于1号染色体，也与UCP2基因紧密相连，二者相距7～8Kb。小鼠的UCP3基因主要分布于骨骼肌和灰色脂肪组织中。 UCP3存在活化和非活化2种状态，UCP3mRNA在棕色脂肪组织中有高水平的表达，在小鼠出生后高表达，后开始下降，停止下降在3月龄，以后又开始上升（肠系膜灰色脂肪组织到7月龄才开始恢复），这与UCP1在灰色脂肪组织表达规律一致2。 2UCP3基因的生物学功能 2.1解偶联作用 UCP3蛋白分布在骨骼肌的线粒体内膜，可引起质子经线粒体内膜回漏增加（即“质子漏”），使合成ATP所依赖的线粒体质子跨膜梯度降低从而ATP合成效率下降，使呼吸链中的氧化与磷酸化作用解偶联，并将贮存的能量以热能形式释放。 UCP3 蛋白作为线粒体的质子通道，脂肪酸阴离子的移动对质子的转运必不可少。这是因为游离脂肪酸为其提供必需的自由羧基，使质子转运成为可能或转运更加容易。值得一提的是，UCP3介导的解偶联需要辅助因子（如：超氧化物、辅酶Q、脂肪酸及他们的衍生物）。UCP3缺失的小鼠ROS产物（破坏作用）增加3，UCP3基因表达增加可以降低活性氧产物。UCP3蛋白也可通过质子漏减少膜上质子梯度和膜电压，从而利于ROS的产生。研究发现，UCP3基因可使用它转化的酵母线粒体膜电位下降4。C2C12成肌细胞不表达UCP3蛋白也说明其可显著降低线粒体膜电位。 Goog等研究发现，UCP3基因敲除的小鼠质子渗出增加，但可通过补偿机制使基础代谢保持不变5。补偿作用的另一个证明是野生型仓鼠脂肪中，PPAR配体处理可以促进UCP3基因的表达，在突变连锁缺失UCP3基因阻断PPAR依赖型的UCP3基因的反式激活中，表型值无变化，冷适应的UCP3缺失型仓鼠既不影响去甲肾上腺素诱导的最大的颤抖性产热，也不影响寡霉素存在下线粒体的解偶联的呼吸作用6。 2.2生热作用 在哺乳动物骨骼肌中，UCP3基因是T3生热作用的调节因子，其通过UCP3基因敲除的小鼠注射高剂量的T3基础代谢增加得到证明5，同时通过大鼠摄入瘦素试验可说明UCP3蛋白为维持身体正常的生热而产热散能的作用。 通过将动物冷适应、急性和持久运动7、2周的耐力训练8，研究骨骼肌UCP3（rUCP3）和rUCP2蛋白的表达，得到骨骼肌中rUCP3蛋白可能是仅有的体温调节因素，短期产热是UCP3行使热调节功能的主要形式。 UCP3蛋白在葡萄糖平衡中有重要的调节作用，这可能是UCP3解偶联在糖代谢及生热调节的表观现象。线粒体复合物中过氧化物可激活UCP3蛋白的质子导电率限制线粒体过氧化物产量，从而较好地保持UCP3蛋白功能的稳定，更好地进行不同程度的热调节。 2.3调节脂代谢 UCP3基因是脂肪代谢的候选基因，通过对日粮调节，组织中脂质底物融合的阻断和生理条件下，高脂肪酸氧化的UCP3基因表达测定可证明，UCP3基因作为燃料底物调节脂类代谢。其调节机制是骨骼肌脂肪酸氧化激活，即占主导地位时，使得乙酰辅酶A羧化酶浓度降低，这样降低骨骼肌丙二酸单酰辅酶A的浓度，从而从抑制状态释放肉毒碱辅酶A转移酶1（carnitine/palmitoyl-CoA transferase 1，CPT1），提高β氧化，也就提高了UCP3基因的表达9；并且UCP3过表达的肌肉中，CoA和肉毒碱含量高证实UCP3利于肌肉中脂肪酸的氧化10，从而完成其调节脂类代谢的功能。但UCP3的主要功能是转运蛋白而不是调控循环的能量消耗（主要是ATP酶效应）。 UCP3基因敲除的小鼠血中FFA（自由脂肪酸）没有明显变化或有轻微降低，脂肪酸氧化也未发生变化而且UCP3基因剔除的小鼠并不肥胖11，这说明UCP3基因对FFA的调节作用也存在补偿机制。 UCP3基因在肌肉代谢从饥饿下的脂代谢为主转化为重新获取食物后的脂肪利用的降低起重要作用，在这个阶段中，代谢效率增加和脂肪贮存的再次积累，其存在机制可能相当于用脂肪酸合酶抑制子（fatty acid synthase inhibitor）长期处理肥胖小鼠，其结果是肌肉UCP3