一种模拟创新的思路—— 环系转换（ring .pptVIP

环系转换（Ring Transformations）——基于构效关系的变换思路 主讲人：刘营营 资料查找：黎献桦 PPT制作：谢虞清 ·何为环系转换？ ·研究环系转换有何意义？ 所谓的环系转化，即是当活性分子含有环状体系时，环状结构可以被打开、扩大、缩小，也可以有其他多种修饰方式，甚至删除。相反，非环状体系可以关环、连接或包含在环状体系中。 先导化合物 首创药物 模拟创新/优化 ……….. 分子变换 对环系进行修饰——环链转换、缩环扩环、重组环系等方法是设计新型的药物类似物和阐明药物-受体相互作用的高效方法。因此，系统的总结环系转换的基本思路，有助于在模拟创新和先导化合物优化中提高衍生物结构的筛选效率。 ·何为环系转换？ ·研究环系转换有何意义？ 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive） 环系转换的三种基本思路: 一、模拟法（analogical） 不影响环状体系的整体复杂性，通常得到与母体化合物非常接近的类似物（me-too化合物）。包含环链转换，环缩小或扩大和其他的环转换。 1.开环模拟（analogy by ring opening）： 设计合成环状活性分子的开环类似物。 2.关环模拟（analogy by ring closure）： 在一个指定的结构中，将开链化合物环合在已有的环系基础上，产生另一个环状体系，得到指定构象的刚性化合物，是寻找生物活性构象的有效方法。 3.其他模拟方法（other analogies）： 用于避开专利保护，得到新的me-too产物。 开环模拟： (1)潜在环系 开链化合物可能经代谢酶的氧化或脱水作用关环，在体内转换为有活性的环状衍生物，那么开链化合物是一个潜在的环状化合物，其实质上是前药。 模拟法·开环模拟·潜在环系 氯胍 环氯胍 代谢 （在肾脏中的排出速率太快） 开环模拟： (2)假环状物 不可逆开链化合物在体内并不环合，但是它的构象与环状活性分子的构象具有一定的相似性。 a，雌二醇的开环类似物： 雌二醇 双脱氢道益酸 阿仑雌酚 己烯雌酚 模拟法·开环模拟·假环状物 关于芳香开环类似物的报道很少。设计假环化合物模拟母体化合物的芳香性和平面性具有一定的难度，这限制了其在药物设计中的应用。例如: 双芳基萘酚 水杨醛肟 蒽醛肟 模拟法·开环模拟·假环状物 模拟法·开环模拟·假环状物 b，克罗卡林（Cromakalim）： 克罗卡林的开环类似物，采用柔性大的开链化合物替代吡咯啉酮，所得化合物的活性是克罗卡林的1/3 Cromakalim Open-chain analog Dose mg/Kg,p.o. 0.3 1.0 Maximal decrease in blood pressure(%) 39±4 22±5 关环模拟： 在一个指定的结构中，将开链化合物环合在已有的环系基础上，产生另一个环状体系，得到指定构象的刚性化合物，是寻找生物活性构象的有效方法。 关环模拟可能会引入额外的手性中心，或者环合化合物的构象与开链化合物构象不一致。 模拟法·关环模拟 模拟法·关环模拟 a,舒必利（Sulpiride）侧链： 苯甲酰胺类药物，一些含有二乙基氨基乙基侧链，其他一些含有N-乙基吡咯甲基侧链（如舒必利sulpiride），它可以看做是硫必利的侧链环合类似物。 硫必利 舒必利 瑞莫必利，IC50=1.6μM 构象限制性类似物 IC50=1.6μM 模拟法·关环模拟 b,GABA样激动剂： 从γ-氨基丁酸（GABA）到反式-4-氨基-巴豆酸，再经环合生成四氢吡啶甲酸，最后生成稠环化合物THIP，使得柔性GABA分子最终转化为刚性分子THIP，THIP是代谢稳定的强效GABA激动剂。 GABA 反式-4-氨基-巴豆酸 THIP 四氢吡啶甲酸 c，β-阻断剂的环状类似物： 传统的β-阻断剂具有许多的药理活性，如β-阻断作用、奎尼丁样活性、局部麻醉活性和降血压活性。通过对两个方向的关环，得到具有单一药效的构象限制性衍生物。 模拟法·关环模拟 克罗卡林 降血压活性： 钾离子通道激活剂 传统β-阻断剂 苯并恶唑 强效β阻断作用 d，利莫那班（Rimonabant）类似物： 利莫那班是研究最前沿的一个大麻受体（CB-1）拮抗剂，用于治疗肥胖症。将构象限制引入到四取代的吡唑环中，由于可能产生有利的生物活性构象，从而有可能