诱导型一氧化氮合酶与疾病论文.docVIP

　　诱导型一氧化氮合酶与疾病论文 关键词：一氧化氮；疾病 Induciblenitricoxidesynthaseindiseases 【ARevieoleculeinvivo，ithasbeenfoundtoplayanimportantrolenotonlyasacytotoxiceffectorbutalsoanimmuneregulatorymediatorandasignalmoleculeofmessagetransmission．TheinducibleNOsynthase(iNOS)producesNOaftercellsandiseasesordisorders.ThemolecularbiologicalcharacterofiNOS，itsexpressioninhumandiseasesandprobablesignificancestigenese)，来自体表或者摄入的无机氮的化学降解/转化；一为酶生(enzymstigenese)，由NO合酶(NOsynthaseNOS)所合成。现已认识到NO既是一个有细胞毒性效应器作用的分子，是组织损伤的诱发因子和各种病变的增强因子.freele)由27个外显子所编码，包括翻译始动位(于外显子2)和终止位(于外显子27)［6］。人iNOS基因的所有内含子/外显子的界限严格遵守已知的GT／AG，供体／受体规则。尽管其编码区(尤其辅因子结合位点)的结构与nNOS和eNOS非常相似，但iNOS基因在外显子22～26上有多个带，不如cNOS只在染色体上有1个带。现己通过荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)分析发现iNOS有3个小的等位基因变异，其中1个在抵抗疾病感染上有病理生理学意义［7］。 不同组织克隆得到的iNOScDNA只在其编译的氨基酸序列上有小的差异，而不同种属和不同细胞类型iNOS的异构体具高度同源性(支持为同一基因产物)。和鼠的iNOS比较，人iNOS启动子由于在LPS/IFN-γ应答增强子区段核苷酸的变化(-1083～-1229)，对LPS/IFN-γ反应性低［8］。由IL-1β、TNF-α和INF-γ所调理诱导的转录因子NF-κB和iNOS启动子的结合比较松散［9］。不过，有3个与调节成分(位于启动子区段中-3.8～-16kb之间)同侧的细胞因子反应区足以被细胞因子所诱导［10］。有趣的是，人iNOS基因含有1个与eNOS相同的需氧应激成分(GAGACC)，在缺氧情况下，这个应激成分诱导NO产生似是防止心血管疾患的关键(通过NO对白细胞粘附、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖的抑制)［11］。已发现鼠的iNOS启动子-226～-212处有1个含有与人的缺氧应答成分(hypoxia-reponsiveelement，HRE)［12］同源序列足以在IFN-γ活化的巨噬细胞内氧分压下降时通过与缺氧所诱生的缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor-1，HIF-l)结合，诱导iNOS合成NO。尽管人HRE的活性因其同义序列上有两处失谐尚存争议，但培养中的人肝肿瘤细胞在缺氧状态下的确诱导了iNOS合成NO［13］。总之，人的iNOS启动子是迄今己知的最大、最复杂的1个，严格控制iNOS基因的表达。 人iNOS的TATA盒位于转录始动部位上游30bp处，巨噬细胞和上皮细胞内的iNOS转录有6％左右在多个起始部位发动，部分甚至从TATA指导的主起始部位伸延开几百个硷基对的上游区［14］。这样，通过替代拼接(alternativesplicing)获得的iNOSmRNA更多样化且稳定性不同。人iNOSmRNA上有一个含8个部分重叠的开放阅读片的长且复杂的5’非翻译区(5’UTR)，显示了其在翻译水平上的不稳定性和组织特异性［15］；而iNOS基因的3’端多聚(腺苷酸)(poly＜A＞)区域下游10bp处有1个富含GT的多聚（腺苷酸)信号区(poly＜A＞signal)不同于通常的poly＜A＞(AATAAA)［16］，也可能造成基因表达及mRNA稳定性的差异。 二、各种疾病中iNOS的表达和意义 (一)感染性疾病 NO在人和外环境的界面上起了关键的保护作用。舌表面任何厌氧菌可将唾液中的硝酸盐降解为亚硝酸盐，吞咽到胃的酸性环境形成NO；人皮肤表面也不断释放NO，这是皮肤共生菌将汗液中硝酸盐降解为亚硝酸盐在酸性环境下所形成。长期用抗生素的病人会减少这类NO的产生。另外，健康人鼻旁窦中NO浓度接近大气污染允许的最上限。这均显示NO在人类抵抗病原体侵入中起了重要作用［1］。 在人体内，被活化的巨噬细胞通过NO杀灭鸟胞内分支杆菌、克鲁斯锥虫、大型(热带)利什曼原虫［1］；NO还激活星形