组合化学——合成化学的革命介绍.PDFVIP

组合化学——合成化学的革命 李昕欣 孙卓鲁 张一丁 张潇洒 （化学与分子工程学院 2008 级） 摘要 组合化学（Combinatorial Chemistry）是近十几年逐渐发展并成熟起来的一门学科，其概 念和技术已被广泛接受，并应用于许多科学领域。本文介绍了组合化学的起源、基本概念以及 简单应用，讨论了化学库的编码和目标分子的解析，将传统化学合成与组合化学方法进行了简 单的比较。 组合化学最早起源于Merrifield首创的固相多肽合成。1984年Geysen建立了多中心合成法。 1985年Houghton建立了茶叶袋法并首先提出了肽库合成的概念。1988年Furka的混合裂分法成功 用于多肽组合合成并正式发表，可看作是组合化学的“诞生”。Frank的点合成法和Fodor的VLSIPS 法使组合化学得到进一步的发展。在现代生物筛选技术进步的刺激下，以同时快速、经济地合 成多样性的化合物库(compound library)为优势的组合化学正逐渐被合成工作者们所青睐。 组合化学的本质是应用组合原理快速合成大量化合物并进行检测筛选和解码，以获得满足 特定需要的化合物的具体信息，用于大规模合成。 它脱离了纯粹化学的概念,但不是单纯的一种技术,而是提供了一种全新的研究思维模式, 即组合模式，是集化学合成、组合理论、计算机辅助设计和机械手段为一体的一门新生的交叉 学科。 组合化学研究的三个基本阶段: (1) 分子多样性化学库的合成(包括设计模板分子、研究和优化组合合成方法、选择构建单元、 规定化学库的容量、保证化学库的再生、寻求化学库 的质量监控方法及优化条件、完成自动化合成等) ; (2) 群集筛选(设定液相或固相筛选方法,即合成产物是挂在树脂上还是切落于溶液中进行筛 选；选择筛选模型, 包括细胞功能性筛选, 受体、抗体、基因表达蛋白筛选, 采用的指示方法 如染料染色、荧光标记、同位素标记以及自动化筛选等) ; (3) 化学库解析、译码(即确认活性分子结构, 有Houghten的逐位和二元定位理论、亲合选择法、 检索库法、编码化学库等)。 一、 分子多样性化学库的合成 化合物库多样性的实现是通过组合原理，进行所有可能性组合，并且利用一致、可靠的反 应条件，在同一反应容器内使用相同条件同时进行多个反应。 过去化学家一次只生产一种化合物，一次只发生一个反应。例如化合物A与化合物B反应产 生化合物 AB，随后通过重结晶、蒸馏或色谱法分离纯化。与此相反，组合化学能够给化合物 A1 到 A 二与化合物 B 到 B 的每一种组合提供结合的可能。（图1）组合技术的范围非常广泛，可 n 1 n 以使用液相或固相技术以平行方式或混合物方式来独立地生成这些产物。不论该技术应用于何 处，其共同特性是生产效率被放大到超过过去百年来所固有的水平 。 (图 1:在传统化学中，化合物被 单独制备;在组合化学中，起始原 料范围内所有产物都有制备的潜 在机会)。 化学库的合成技术可归纳为以下三类； (1) 同步合成技术(Parallel approach )有Geysen的“多中心合成(multipin synthesis) ”方法; Houghten的“茶袋法(T-bag method)”; Fodor的“光控合成法(combinatorial libraries by light directed)”以及采用可溶性载体的聚苯乙烯-聚乙烯膜、纤维素作为载体的固相合成方法。 (2) 混合-裂分技术 (3) 生物合成技术