新型治疗糖尿病药物探究现状.doc

新型治疗糖尿病药物探究现状[摘 要] 新型抗糖尿病药物是针对糖尿病发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物。如胰高糖素样肽1(GLP-1)刺激胰岛素分泌，激活与胰岛β细胞增殖有关的信号转导通路；AMP激活蛋白激酶(AMPK)激动剂促进葡萄糖转运子4易位；胰岛淀粉样多肽(amylin)与胰岛素协同发挥作用等。新型抗糖尿病药物通过不同于传统药物的作用机制，针对某些特殊的靶点进行干预，为糖尿病的药物治疗提供了新的途径 [关键词] 糖尿病 治疗 药物 临床上，胰岛素缺乏和(或)胰岛素抵抗造成的慢性血糖升高导致全身代谢紊乱，是糖尿病的主要病理生理基础。深入研究二者发生的具体病理生理过程，并发现不同作用靶点的抗糖尿病药物，从而能够更好地使血糖达标并减少各种糖尿病慢性并发症，是目前糖尿病临床与基础研究的热点。近年来，随着分子生物学的进展，人们对于糖尿病的发病机制有了新的认识，根据这些新的通路研发的众多新型抗糖尿病药物通过各自不同的机制发挥其生物学效应，为糖尿病的治疗提供更多选择。文章就部分新型抗糖尿病药物机制的研究进展综述如下 1.胰高糖素样肽1 胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是胰高糖素原基因羧基端肽链序列的编码产物，是一种由远端回肠及结肠的L细胞分泌的肠促胰岛素。进食的营养物质(主要是碳水化合物及脂肪)可引起GLP-1的释放。它通过G蛋白偶联受体通道发挥生物学效应，该通道在胰岛、肺、胃肠道、中枢神经系统中表达。GLP-1通过以下机制发挥降糖作用:影响胃肠动力，抑制胃酸分泌；抑制胰高糖素分泌；引起饱食感，减少摄食活动；增加依赖于葡萄糖的胰岛素分泌以及胰岛β-细胞团增生。葡萄糖引起的胰岛素分泌受到许多离子与非离子通道调节，GLP-1能通过环腺苷酸/蛋白激酶A( cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A，cAMP/PKA)依赖方式引起胰岛β细胞上三磷酸腺苷敏感K+通道关闭，细胞膜随之去极化，电压依赖的Ca2+通道激活，细胞内的Ca2+浓度升高，最终促进胰岛素释放[1]。Kwan等运用荧光显微镜观察发现，GLP-1使参与胰岛素胞吐作用的分泌囊泡数量增多，囊泡与囊泡之间相互融合速度加快，胰岛素分泌增多。除上述作用外，GLP-1还通过影响非选择性阳离子通道，酯酶调控的胞内稳态等发挥作用。GLP-1对于胰岛β细胞的作用并非单纯由某一机制引起，它们的共同作用最终导致GLP-1促胰岛素分泌。GLP-1除了能够引起葡萄糖依赖的胰岛素释放外，还能刺激胰岛素基因的转录以及胰岛细胞的生长和分化(再生)。近来，转录因子Fox01及表皮生长因子也被证实与GLP-1促进胰岛β细胞增生有关，GLP-1不仅能刺激肥胖糖尿病鼠的胰岛素释放，改善血糖水平，还能增强胰岛β细胞再生和细胞团形成[2]。这意味着未来以GLP-1信号转导通路为靶向的治疗将明显改善胰岛β细胞容量。由于GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl pepti-dase-4，DPP-4)降解，故目前主要研究的临床药物有GLP-1类似物(exenatide及liraglutide)和DPP-4抑制剂(sitagliptin及vildagliptin)两大类，除liraglutide进入Ⅲ期临床试验，其他3种药物均已上市 2.AMP激活蛋白激酶激动剂 AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种异三聚体丝氨酸或苏氨酸激酶，由α、β和γ3个亚单位组成。α亚单位起催化作用，分为α1和α2亚型。在体内不同细胞中，AMPK亚型的表达各不相同，肝细胞α1和α2亚型均有表达，骨骼肌α2亚型居多，胰岛β细胞α1亚型居多。在肝脏，AMPK使乙酰辅酶A羧化酶和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A磷酸化，抑制酶活性，引起脂肪酸及胆固醇合成减少，增加脂肪酸β氧化。在骨骼肌中，除了增加脂肪酸β氧化外，AMPK还能通过促进葡萄糖转运子4(glucose transporter4， GLUT4)膜异位而增加葡萄糖摄取。在胰岛β细胞中，AMPK能够减少胰岛β细胞甘油三酯含量并增加脂肪酸氧化，这种现象在高葡萄糖浓度时更为明显，与乙酰辅酶A羧化酶活性降低有关，丙二酸单酰辅酶A水平随之下降，脂肪合成被抑制，脂肪酸β氧化增强。但在高葡萄糖状态下，AMPK使葡萄氧化作用下降显著，同时胰岛素基础含量在AMPK活性过度表达的胰岛β细胞中减少了30%，这种分泌功能障碍与葡萄糖浓度呈正相关，可能与葡萄糖氧化减少以及胰岛素储存量不足有关。综上所述，AMPK激动剂能在一定范围内改善脂毒性；另一方面，在高糖状态下，过度活化的AMPK可能进一步影响胰岛β细胞分泌功能，所以关于该类药物的最优