的先导化合物 优化药物的药动学性质 rational drug design .pptVIP

* * * 临床上应用的药物,不少存在各种问题:口服吸收不完全,体内分布不理想,产生毒副作用; 水溶性小,不便制成注射剂,或在注射处析出导致疼痛,首过效应大. 体外活性高,体内活性低. * * * * * * * * * * * * * * * * * * 芬太尼: 分子结构与吗啡类似的止痛药，作用为吗啡的50～100倍 * Metoprolol is a selective β1 receptor blocker used in treatment of hypertension * Metoprolol is a selective β1 receptor blocker used in treatment of hypertension 发现新药或新的先导化合物 优化药物的药动学性质 Rational Drug Design 解释药物的作用机理 药物代谢在药物发现中的作用 1. 发现新药或新的先导化合物 从代谢产物发现活性更强/毒性降低的药物 通过代谢途径发现新的活性物质 2. 优化药物的药动学性质 ADME i. 调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率 ii. 调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位） 己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用） 己烯雌酚磷酸酯 PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用 R=H Flufenazine 氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天 R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周 iii. 提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用 Ampicillin，胃肠道离子形式，F=20%~30% Pivampicillin lenampicillin F=95%, 体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长 iv. 增加药物稳定性 Prostaglandin E2 前列腺素E2 缩酮类前药，稳定性增加，可口服，体内代谢释放 3. 合理设计新药（Rational Drug design, Lead Optimization） Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点 通过结构修饰，改善药物的各种性质 结构修饰方法之一：利用药物代谢原理 软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径?无毒无药理活性的代谢物 硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大） 前药prodrug Albert, A. (1958) 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper 1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。 几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等反应）； 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性） 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 前药制备方法： 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 前药1. 改善药物吸收、生物利用度 氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性 增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好 提高角膜渗透， 水溶液稳定存放 增加水溶性 前药2. 延长作用时间 常用化合物： Pamoic acid+碱性药物 benzathine procaine +酸性药物 控释一般依靠制剂方式实现 大分子药物载体系统－聚合物前药：N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物（阿霉素）右旋糖苷（柔红霉素）polyK(甲氨蝶呤）表11-27 Flufenazine（作用时间1