同型半胱氨酸与糖尿病肾病关系的研究进展2.doc

同型半胱氨酸与糖尿病肾病关系的研究进展 2013年底在世界糖尿病大会上公布了最新的全球糖尿病版图（第6版）。版图显示全球目前有约3.82亿糖尿病患者，其中46%的患者未被诊断，预计到2035年全球糖尿病患者将增至5.92亿。目前我国是世界上糖尿病患者最多的国家（据估计有9800万患者）。而作为糖尿病微血管并发症之一的糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN），对中国住院患者回顾分析显示，其患病率高达34.7%[1] ，而且这一比例也在逐年上升。面对如此庞大数量的糖尿病肾病患者，如果不能早期发现，一旦临床上出现持续性蛋白尿，将不可遏制的最终发展为终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD, 给个人和社会带来沉重的经济负担。因此明确糖尿病肾病的发病机制，寻找糖尿病肾病早期诊断方法，对糖尿病肾病的防治及预后具有重要意义。 同型半胱氨酸（homocysteine , Hcy）是人体内的含硫氨基酸，是蛋氨酸（甲硫氨酸）转化成半胱氨酸代谢过程中的中间产物，是血管损伤性氨基酸，是心、脑血管疾病的独立危险因素[2]，且与包括糖尿病在内的一系列疾病密切相关，并与DN发病、进展之间存在着相关性[3]。现就其与糖尿病肾病关系的最新研究进展综述如下。 1、同型半胱氨酸的代谢 Hcy于1932年由De Vgneaud首次发现，在正常人体内含量极少，来源于饮食中摄取的蛋氨酸，成人每日需要蛋氨酸0.9g, 是蛋氨酸循环中S-腺苷Hcy水解反应后的产物，即蛋氨酸去甲基形成Hcy.。故蛋氨酸循环的重要生理意义在于提供甲基以合成多种生理活性物质，并参与蛋白质的合成。生成的Hcy生理作用是维持体内含硫氨基酸的平衡。 Hcy的代谢途径有三条： ①再甲基化途径：Hcy在甲硫氨酸合成酶（methionine synthase,MTR）的作用下，接受5-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸。而在这一过程中需要甲硫氨酸合成酶还原酶（methio-ninesynthasereductase,MTRR），将氧化型维生素B12还原成还原型维生素B12, 同时需要亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）催化5,10-亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸。叶酸、维生素B12是这一循环的重要辅酶。其替代途径是在肝细胞内进行，以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱Hcy甲基转移酶催化下接受甲基再次合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。 ②转硫化途径：Hcy在胱硫醚β合成酶（cystathionine-β-synthase,CBS）催化作用下，以维生素B6作为辅酶，与丝氨酸缩合成胱硫醚。在生理条件下，这一反应是不可逆的，然后继续在胱硫醚酶的作用下，以维生素B6为辅酶，生成半胱氨酸和a-酮丁酸。最终代谢为硫酸盐由肾脏排出。 ③直接释放到细胞外液：与细胞内蛋氨酸浓度有关，低浓度蛋氨酸时，MTR影响细胞释放Hcy；高浓度时，CBS影响Hcy释放。细胞外液的Hcy水平代表着细胞内Hcy的代谢状态。 影响Hcy的代谢因素和高Hcy血症的病因 Hcy在蛋氨酸代谢过程中发挥着重要作用，其将含硫氨基酸、还原型叶酸、维生素B12、维生素B6等代谢过程均联系在一起。所以任何原因造成Hcy代谢通路的障碍，就有可能引起Hcy在体内的蓄积，导致高同型半胱氨酸血症。 遗传因素：即Hcy代谢过程中几种关键酶基因突变或其活性受损。目前研究最多的有MTHFR,CBS,MTRR[4-6], 编码上述酶的相关基因发生碱基突变或插入、缺失，使得Hcy血浓度增高。 饮食营养因素：许多研究表明维生素B6、维生素B12、叶酸均是Hcy代谢过程中重要的辅酶，如其摄入不足，Hcy的代谢将会异常，其中以叶酸关系最大[7]。同时，长期饮酒、吸烟[8]、过度摄入没有过滤的咖啡等造成额外需要量增加，以及高蛋氨酸饮食使其相对缺乏，均会导致Hcy水平增高。 药物因素：常见的抗癫痫药物卡马西平、苯妥英钠等，口服避孕药、利尿剂、烟酸、异烟肼、二甲双胍[9]等，因其具有抑制、干扰叶酸及维生素B6、维生素B12在Hcy转化过程的代谢或拮抗其吸收的作用，导致Hcy升高。 疾病：如肾功能不全、恶性贫血、癌症、急性淋巴细胞性白血病、甲状腺功能低下、糖尿病、硬皮病、器官移植、肥胖症等，使蛋氨酸代谢障碍或Hcy排泄障碍，造成Hcy蓄积，血Hcy浓度上升。 年龄：血Hcy在40岁之前相对稳定，然后随着年龄的增长，Hcy水平呈上升趋势[10]。ASUNSKYA等研究发现老年人年龄每增加10岁，血浆Hcy水平就会增加10 μmol/L。 性别 ：一般男性血浆Hcy浓度比女性高[11]，男女均随年龄增大而增加，绝经期后Hcy可以增高或不变。 同型半胱氨酸与糖尿病肾病的关系