关于药物设计的读书报告.pptVIP

目前用于治疗乙肝病毒的核酸类药物： 方法步骤：研究筛选出的具有活性的表面抗原抑制剂的母核： 通过对以上的母核化合物a做结构的探索设计出了以下方案 方案一：对图中A，B，C，D环的结构进行研究 （1）对A环进行变形 （2）对C和D的侧链进行结构勘探; （3）探测B环的手性与药物活性的关系 方案二：使基本化合物a进行开环和重排反应 方案三：(1)为了解决方案二重排后的稳定性问题，用-CH基团取代a化合物中A环的2位N，得到三唑并嘧啶类似物（2）反应的步骤：苯甲醛与苯乙酮在氢氧化钠存在下形成查耳酮，査耳酮再与1H-1,2,4 -三唑-3 -胺在不同的条件下反应得到三种三唑并嘧啶类似物 化学方程式： 三唑并嘧啶类似物1仅作为对热力学稳定的顺式对映体，通过手性HPLC和NMR分析证明了其存在（如下图） X射线晶体结构为： 结果： 三唑并嘧啶类似物的EC50 比基本化合物a的低11.3 ± 3.2 μM左右，表明它的抑制活性更好。 通过1a-1e与1g相比得出在C、D环的邻位上具有氟/氯组是作为HBsAg分泌抑制剂的必要条件之一。 方案一的表一得出带有4 -溴基团化合物的抑制活性是最佳的。（1k, EC50= 2.1 ± 1.0 μM) 表一结果： 对B环进行结构修饰，引入双键得到类似物3a，4a等，测定其细胞的EC50表二： 结果: 一、 B环中引入一个双键(3a)时与1a相比其抑制活性增大 （1）在C环的2、6位连上卤化物基团其抑制活性增加（3a-3c与3d比较） （2）D环的对位或间位连接卤化物基团抑制活性增加（3a和3i） （3）C环的2、6位都连接氟原子，D环的对位连卤化物基团时抑制活性最好（3c） 二、B环中引入两个双键（4a）时失去了抑制活性 结论： 通过比较各种修饰改造后的化合物在细胞中的EC50值得出：三唑并嘧啶类似物是非常敏感的分子构象，可用做为乙肝表面抗原的抑制剂 不足与展望： 不足：三唑并嘧啶类衍生物的作用机制还未明确 展望：三唑并嘧啶类似物治疗乙型肝炎的疗效显著，其耐药性低，将可能成为治疗乙肝的主要药物。 * * * * 读书报告：乙肝病毒表面抗原（HBsAg）分泌的抑制剂（新型三唑并嘧啶衍生物）的设计，合成及生物学评价。  from:Wenquan Yu,et al. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Triazolo-pyrimidine Derivatives as Novel Inhibitors of Hepatitis B Virus Surface Antigen (HBsAg) Secretion.J Med Chem.2011. 54(16): 5660–5670.) 报告人：张小蓉 指导老师：陈临溪（教授） 背景： 　过去，人们一般都认为乙型肝炎病毒是一种嗜肝性病毒，只能引起肝脏疾病，并不侵犯其它器官组织。可是，近几年来的研究发现，它在临床上可以引起很多疾病。如：肾小球肾炎、红斑、再生障碍性贫血等 体内感染了HBV 的标志：血清中检测到HBsAg HBsAg的作用机理：直接作用于树突状细胞，以限制细胞因子的生长和适应性免疫应答。 药物的选择：HBsAg分泌的抑制剂可能作为HBV疫苗的治疗 目的：为了有效治疗HBV，因此设计HBsAg分泌抑制剂 研究思路 乙型肝炎的经典标志之一是:乙型肝炎病毒患者的血清中，乙肝表面抗原（HBsAg）水平可能达到400μ克/毫升（血清总蛋白的0.4％） 目前用于治疗乙肝的药物：干扰素可以治疗乙肝，完全抑制HBV的复制。但是，一旦停用就会出现疾病的复发。 核苷酸类药物治疗乙肝病毒的疗效较好，但会产生严重的耐药性。 单纯的抗病毒药物仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒，即不能完全治愈乙肝，因此采用联合用药治疗的方法。 研究HBV表面抗原分泌抑制剂的结构、合成、生物学评价。 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 富马酸替诺福韦酯 5-(4-氯苯基）-7-（2-氯-6-氟苯基）-4,5,6,7-四氢-四唑并嘧啶 将此图先命名为a A组为在HPLC下的1a的外消旋体的图谱 B组为在HPLC下的1a的顺势异构体的图谱 由此可以证实C环和D环均采用顺式构象，而四氢嘧啶环（B环）采用“半椅” 的构象 A、C、D环结构的不同所引 起的细胞的EC50的变化 表一 抑制活性增加 抑制活性减少