99mTc标记蝶呤-赖氨酸衍生物的制备及生物性能评价.pdfVIP

Vo l. 36 No.12 高等学校化学学报 2015 年 12 月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSmES 2科6 -2453 doi; 10.75031cjc 99mTc 标记蝶岭·赖氨酸衍生物的 制备及生物性能评价 于倩1 ，何颖芳l ，陈暖1 ，杨文江2 ，张春3 ，陆洁1 (1.北京师范大学化学学院，放射性药物教育部重点实验室，北京 1∞875; 2. 中国科学院高能物理研究所核辐射与核能技术重点实验重，北京 1 ∞142; 3. 首都医科大学北京朝阳医院核医学科，北京 100020) 摘要 基于蝶岭-赖氨酸分子结构，设计合成了 2 种 99mTc 标记配合物帽mTc ( HYNIC-penta-Iys-Pteroyl)- ( Tricine/TP凹S)和 99mTc( HYNIC-Gly-Gly-Iys-Pteroyl) (Tricine/TP凹凹，并对其生物性能进行了初步评价研 究结果表明， 2 种配合物在叶酸受体高表达的人口腔表皮样癌(KB) 细胞中均有很高的摄取和滞留.给药 1 h 后， 99mTc( HYNIC-penta-Iys-Pteroyl) (Tricinel霄凹S)和蜘Tc( HYNIC-Gly-Gly-Iys- Pteroyl) (Tricine/TP凹S)在荷 KB 肿瘤裸鼠体内的肿瘤摄取率分别为(8.55 :1: 2.78) %ID/g 和(9.77 :1:1. 54) %ID/g. 荷 KB 肿瘤裸鼠的小动 物 SPECT/CT 显像研究结果表明，上述2 种标记配合物在给药2 h 后，其肿瘤部位均清晰可见，有望作为新 型的叶酸受体靶向肿瘤分子探针. 关键词 99mTc; 叶酸受体;蝶岭-赖氨酸衍生物;肿瘤显像 中固分类号 0625 文献标志码 A 叶酸受体(FR) 是一种通过聚糖磷醋酷肌醇(Glycosyl-phosphatidylinositol) 连接在细胞膜上的糖蛋 白，其在健康细胞中的表达高度保守，但是在许多源于上皮组织的恶性肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宫 内膜癌、肺癌和鼻咽癌等肿瘤细胞中却高度表达[lm3] ，因此叶酸受体可作为一种新型靶向分子，用于 实现对其高度表达的肿瘤的诊断和治疗.近年来，随着某些叶酸受体靶向治疗药物，如 Farletu山zu山1m a抽b[μ川4叫]飞， Vi时nta白f旬ωolide[归川5盯]飞， ECα1456[悦川6叫]和 IMGN阳85妇3[口凹7η] 等的研制成功并进人临床研究，利用放射性分子探针，通 过单光子计算机断层扫描(SPECT) 或正电子断层扫描(PET) 技术实现对患者叶酸受体表达水平的无创 显像和评价，不但成为肿瘤临床诊断分期的一种有效工具，而且对个性化治疗方案的制定以及预后评 价也具有重要的临床意义. 目前，大多数叶酸受体靶向放射性分子探针[843] ，如 111 In-DTPA-folate(γ) [11] 和加Tc-EC20[ 川等 都是基于天然叶酸分子设计合成的.天然叶酸分子包括蝶岭(Pteroyl) 和谷氨酸基团(Glu) 两部分，由 于谷氨酸基团的α-和γ-COOH 的化学反应活性相似，因而获得单一的γ-援基偶联衍生物的制备和纯化 过程通常都非常复杂和困难.为寻求得到新的叶酸受体靶向分子探针，本文采用蝶岭·赖氨酸(Pteroyl- Lys) [14.15] 作为叶酸受体靶向分子，并在其赖氨酸基团的 e-N矶和双功能整合基团 HYNIC 间引人连接 链，以降低 99mTc-HYNIC 整合基团对靶向分子叶酸亲和性的影响，调节标记配合物的水溶性及改善其 药代动力学性能，以期得到新颖且性能优良的 99mTc 标记的蝶岭-赖氨酸叶酸受体显像刑. 1 实验部分 1. 1 试剂与仪器 二叔丁基二碳酸醋、 N， N-二环己基碳二亚胶(DCC) 和 N-是基