楚天科技上海技术研究院副院长陈柏林.PDFVIP

楚天科技上海技术研究院副院长 陈柏林 目录  什么是无菌灌装和为何无菌灌装  无菌灌装中的风险  怎样的设备设计和验证能消减无菌灌装中的风 险  一种无菌风险控制的优秀工具—隔离技术 什么是无菌灌装 “在无菌工艺中，药品、容器和密封件分别进行灭菌工艺处理， 然后合在一起，因为在药品进入最终的容器后，后续再没有 进一步的灭菌工艺处理；保证容器的灌装和密闭在一个极度 高质量的环境中对维持产品的无菌性非常关键。” 为何无菌灌装  只有当最终灭菌不合适时，无菌产品才可使用无菌工艺 生产，这是一条普遍接受的原则。  当由于配方的不稳定性无法通过热力学进行最终灭菌时， 应决定是否可以选择可代替的最终灭菌方法，例如： 气体灭菌、辐射、E-电子束或无菌过滤 无菌灌装的风险  有必要先设定在无菌区域进行操作的操作者是污染源，且是最大的污 染源。若从此方面来看各操作步骤，这是长期产品暴露接触污染调查 实践得出的普遍共识。  人员污染风险的规模- 一个已经更衣后的操作人员将释放： 10,000 CFU / 小时或更多, 数据来自于“受控的第一次使用的衣物以及规定的动作” (Reinmuller and Ljungqvist; W. Whyte)  同时也确认污染的唯一明显的路径是空气传播。 操作者如何带来污染？  操作者身体上伴随着大量粒子；  粒子中藏着活微生物。 坐姿时每分钟 步行时每分钟 跑步时每分钟 100,000粒子 5,000,000 粒子 15,000,000 粒子 7 无菌灌装的风险 风险来源= 人员 风险路径= 空气传播分散 无菌灌装的风险 • 风险与人员干预的数量直接相关— 干预更少=风险更低； 降低干预风险的方法之一是，将人员排除在无菌灌装区域外； • 风险的出现包括数量、危险性和干预的距离以及其他工 艺风险 无菌灌装的风险 灌装过程的干预 :  干预总意味着对病人的风险增加  最 ‘完美’的干预是从不发生干预.  事实上没有真正“安全的”干预； ISPE说，隔离技术和自动化应用是 现有技术条件下最好的减少人员干 预的方法 无菌灌装的风险  瓶子和胶塞暴露于环境的时间长度  在冻干工艺中，研究数据表明，可清楚看到由于暴露增加而增 加了污染风险  小瓶子在高速时的灌装是低风险，除非瓶子容易倾倒  隔离器和自动操作减低了风险  密闭的产品系统大大降低了风险  由操作人员进行的开放式产品转移增加了风险，即使是在A级 /ISO5级空气条件下 无菌灌装的风险  依赖操作人员技术的复杂组装活动增加了风险  容易组装/减少连接可导致风险明显下降  目标是尽可能少的在线调整和维护  设备操作时尽可能减少堆积—降低药液（产品），或无菌 组件的暴露时间 无菌灌装的风险  瓶子/胶塞进料时没有堵塞或停顿，减少了干预需求，从 而降低风险  灌装时的液体或粉末溅出，可能导致滑动或更有可能粘 附  已密封在容器内的产品风险显著减少  无菌未灌装的容器能迅速灌装和重新密封，可减少风险  新的操作人员、设备或程序增加了风险，因为没有先前 的经验可利用  自动化能显著降低操作人员的干预需求 无菌灌装的风险 一个逻辑化的推导，消减风险的办法：  一是尽量减少“OPEN”暴露时间（药液、瓶子和胶塞， 及和药液直接接触的器具的暴露时间）；  二是虽然在“OPEN”状态下，尽量减少人员的干预；  其三，是不得已需要干预，至少要规范和优化干预方式。 无菌灌装的风险  干预至少是通