人类孕烷受体遗传变异对遗传药理学与药物代谢的影响.pdfVIP

·845· 中国临床药理学与治疗学 ◇综述与讲座◇ 中国药理学会主办 2007 AIlg；12(8)：845—849 人类孕烷受体遗传变异对遗传药理学和药物代谢的影响 刘艳1’3，尹又2，陈尧3，周宏灏3 1上海交通大学附属新华医院药剂科，上海200092； 2上海长征医院神经内科，上海200003；3中南大学临床药理研究所，长沙41(D78，湖南 摘要CYP3A4和多药耐药相关基因(MDRl)等在药 物清除和处置中起重要调节作用，孕烷受体(PXR)发现18种组织中存在PXR的踪影…。 通过调节上述基因间接影响药物诱导反应。因此， PXR激动剂包括Ca离子通道阻滞剂，他汀类药 PXR的基因变异会对临床药物一药物相互作用产生 物，糖尿病治疗药物，人类免疫缺陷病毒(HⅣ)转录 极其重要的影响。本文将对目前已经发现的PXR 抑制剂，激素类药物，抗肿瘤药物以及众多的内源性 基因变异及突变导致的功能影响作一综述。同时， 和外源性物质。PXR调节的基因包括I相酶如 因为可变剪接在个体差异和组织特异性表达中起着 不可或缺的作用，本文将一并讲述。全面考虑PXR 的基因突变和mRNAs可变剪接最终将有助于评价 药物联合运用合理性和推测药物治疗效应。 MRP3、M附)随“L27]。药物吸收转运体如有机阳离 关键词 孕烷受体；变异；单核苷酸多态性；可变剪 接；药物代谢；遗传药理学 和排泄中占有举足轻重的地位。 人类PXR mRNA表达存在巨大的个体差异， 中图分类号：R968；R969．1 文献标识码：A 差异高达27倍。在另外的报道中，在健康捐献者的 文章编号：1009．250l(2007)08．0845-05 空肠，PXR的表达差异也同样存在。任何影响PXR 自身表达的因素都会最终影响其靶基因的表达和功 xenobiotic 孕烷受体(pregnant receptor，PXR)又名 能，因此，研究者热衷于探索PXR的序列，寻找PXR andxenobiotic 类固醇和外源性受体(steroid receptor，的常见突变，研究其各种常见变异体及其对PXR功 SXR)，是核受体家族重要成员之一，由NRIl2基因 能的影响，从而达到通过观察PXR的遗传变异性来 编码，能被多种天然或合成孕激素激活。目前在多 预测药物治疗反应的目的。本文详细探讨PXR基 种属发现存在PXR，如大鼠、兔、狗、猪、猴、河豚等。 因突变对药物治疗效应的影响，同时涉及在转录水 不同的种属间PXR的结构有明显的不同，差异主要 平中起调节作用的可变剪接。 domain，LBD)区 存在于配体结合区(1igandbinding 域，呈现明显的趋异进化趋势。在多种组织发现 1 PXR的常见基因变异 PXR的踪影，但