格式试剂的合成与应用概要1.pptVIP

例16：试设计2—甲基—3—（2，4—二甲苯基）丁烷 Na，Mg，Al和酸、碱、水、醇等作用，可顺利将醛还原为一级醇，而酮在同条件下，发生双分子还原，生成邻二醇。 格氏反应在原料药合成中的应用 格氏反应应用于噻托溴铵合成中： 噻托溴铵中间体Ⅱ的制备 将1305g 2-溴噻吩加入到1.9kg四氢呋喃中，制成溶液待用。 10L玻璃反应釜中，加入2.6kg四氢呋喃，开启搅拌，加入214g镁屑和少许碘粒，加入约1/10量的预制2-溴噻吩/四氢呋喃溶液。加热，反应引发后，滴加入剩余的2-溴噻吩/四氢呋喃溶液，滴加速度以保持反应液轻微回流为宜，滴加完成后保持50℃~55℃继续搅拌反应6小时，得格氏试剂溶液。 在20L玻璃反应釜中，加入3.6kg四氢呋喃，开启搅拌，加入472g草酸二甲酯。固体溶解后，滴加入制得的格氏试剂溶液，约需1小时滴完。加热使混合液回流反应30分钟，降温至0℃，滴加入2%的硫酸溶液至体系pH=3~4，滴加过程控温0℃～20℃。 分出四氢呋喃层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷约4.0kg。合并四氢呋喃层和二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液约3.0kg和水约3.0kg洗涤，有机相加无水硫酸钠约1.6kg干燥。 格氏反应在草酸艾司西酞普兰生产中的应用 格氏试剂一的制备 在氮气保护下，3号反应罐（设备编码：101003）中加入119.0kg四氢呋喃，开启搅拌（40Hz），从罐口加入镁屑8.1kg、1.6kg对氟溴苯，用65-70℃热水加热，保持微回流至反应引发（引发现象为回流速度加快，观察反应液有大量气泡生成），停止加热。将剩余处方量的对氟溴苯45.9kg与四氢呋喃14.0kg混合后打入3号反应罐的高位罐中，观察回流速度减慢时，开始滴加混合液，控制滴加速度以控制微回流为宜， 9-12小时滴加完毕，称取2.0kg四氢呋喃冲洗高位罐，继续反应1小时，放出反应液，将格氏试剂一打至1号不锈钢反应罐的高位罐中，称量过量镁屑的干重（过量镁屑干重应在1.4-1.9kg之间)。 格氏反应一 在氮气保护下，1号反应罐（设备编码：101001）中加入200kg四氢呋喃，开启搅拌（45Hz），从罐口加入36.0kg 5-氰基苯酞。温度降至-5至-10℃之间，开始滴加格氏试剂一并每30分钟记录一次温度。滴加过程中12号高位罐40℃左右保温以确保格氏试剂不凝结，控制滴加速度以控制内温在-5至-10℃之间。10-11小时滴加完毕，滴加完毕后，继续低温反应1小时，放出冷却液，夹层通25-35℃的热水使内温升至20-25℃之间，搅拌（30Hz）反应18土1小时，每2小时记录一次温度，反应结束(观察反应液颜色应为土黄色浑浊液体)。 格氏剂一的制备 格氏反应一 格氏试剂二的制备 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷制备按照《N，N-二甲氨基-3-氯丙烷配制标准操作规程》（编码：WS051115）操作。 在氮气保护下，3号反应罐（设备编码：101003）中加入42.0kg四氢呋喃，开启搅拌（40Hz），从罐口加入镁屑6.5kg，剩余四氢呋喃42.0kg与N，N-二甲基-3-氯丙烷27.4kg混合均匀后称取6.4kg混合液加入反应罐中，剩余混合液打入3号反应罐的高位罐中，用65-70℃热水加热，保持微回流，回流30分钟后加入1，2-二溴乙烷160ml（反应在30分钟内自然引发则不需要加入1.2-二溴乙烷），至反应引发，停止加热，待回流速度减慢时，开始滴加混合液，控制滴加速度以控制微回流为宜。7-8小时滴加完毕，称取2.0kg四氢呋喃冲洗高位罐，继续反应1小时，放出反应液，将制得格氏试剂二打至1号不锈钢反应罐的高位罐中，称量过量镁屑的干重（过量镁屑干重应在1.0-1.4kg之间)。 格氏反应二 将1号反应罐（设备编码：101001）搅拌调至45Hz，在氮气保护下，格氏反应一液降温至0-8℃之间，开始滴加并每30分钟记录一次温度。滴加速度以控制内温在0-8℃之间，5-6小时滴加完毕。继续低温反应1小时后放出冷却液，夹层通25-35℃的热水使内温升至20-25℃之间，（30Hz）搅拌反应14土1小时，每2小时记录一次温度，反应结束(观察反应液颜色应为红棕色浑浊液体)。 格氏剂二的制备 格氏反应二 格式反应安全操作规范 操作人员要求 1、人员必须有一个是能够熟悉操作格氏反应的，并具有判断格氏反应是否引发的能力。 2、格式反应必须要有两人在岗位，且滴加过程中严禁离岗。 3、根据工艺