奥拉西坦研究和临床应用.docVIP

奥拉西坦研究 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准胶囊剂上市 一 药理作用 1. 作用机制 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，透过血脑屏障刺激特异性中枢神经路改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2. 药理学研究 100、3001000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、击刺激导致的痉挛对兔子活体回肠运动大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜明显100、3001000mg/kg，乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图奥拉西坦毒性较低急性毒性试验表明给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。 亚急性毒性试验，大鼠和狗给药4周50、500、3000mg/kg无死亡13周3000mg/kg组大鼠兴奋增加和腹泻狗静脉注射13周25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响大鼠腹腔注射13周1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和γ-球蛋白增加类脂类高胆固醇。奥拉西坦无致突变作用分布于全身体液，可透过血脑屏障。Tmax (h) 0.98±0.55 0.89±0.21 t1/2 (h) 3.34±1.59 5.74±1.41 Cmax (μg·ml-1) 48.34±18.350 55.96±35.73 V (L) 36.18±28.73 27.45±21.16 同时进行的健康中青年和老年受试者的尿液药代动力学研究结果显示，药后48h约有33.8%~44.9%以原形经肾脏从尿中排出体外，老年受试者的排泄速率常数略低于中青年组，消除半衰期比中青组稍长，但无统计学差异[6]。 山东大学齐鲁医院对注射用奥拉西坦（石药集团欧意药业生产）健康志愿者不同剂量（2000mg、6000mg）单次及多次给药（每日一次，连续7日）的药代动力学研究[5]。相同剂量静脉注射给药奥拉西坦峰浓度较口服给药有明显提高，达峰时则缩短。6000mg组半衰期有所延长，但统计学处理两组间无显著性差异。AUC及Cmax与剂量存在一定的相关性。多次给药奥拉西坦体内无蓄积。药代动力学参数如2000mg 6000mg 单剂 多剂 单剂 多剂 Tmax (h) ±0.16 0.49±0.08 0.48±0.16 0.43±0.09 t1/2 (h) 3.84±0.64 4.14±0.82 4.73±2.20 4.83±1.31 AUC0-24 (μg·ml-1·h) 256.26±16.84 259.36±25.43 648.97±117.76 604.63±124.08 AUC0-∞ (μg·ml-1·h) 276.74±18.11 285.59±27.38 664.30±115.72 619.02±124.99 Cmax (μg·ml-1) 96.15±3.58 97.92±3.26 229.83±37.80 230.78±35.53 MRT (h) 4.39±0.39 4.87±0.69 4.49±0.49 4.39±0.48 图1 单次给药血药浓度时间曲线（n=10） 图2 多次给药血药浓度时间曲线（n=10） 三 临床评价 奥拉西坦临床主要用于治疗理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性脑功能不全等。对痴呆、休克、老年性精神衰退综合症（如记忆衰退、适应性降低、老年虚弱和精神活动障碍等）、低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力、工作效率的提高均有一定疗效。 李静等[1]将100例患者随机分为研究组和治疗组，研究组采用利培酮合并奥拉西坦，治疗组仅用利培酮，同时选择100例健康志愿者作为对照组，观察奥拉西坦对慢性精神分裂症患者认知能力和生活质量的影响。结果表明，研究组患者的认知功能、生活质量明显改善，优于治疗组。结果如表3和4所示。 表3 治疗组、研究组与对照组认知功能比较 组别 PANSS 总测验数 正确次数 持续错误数 随机错误数 完成分数 研究组 后 46.50±17.80 95.60±10.58 31.90±11.27 31.18±10.78 29.32±8.83 4.38±0.12 治疗组 后 49.34±18.06 96.60±10