南华大学 药物化学第十章利尿药及合成降血糖药物概要1.ppt

* 低效利尿药－乙酰唑胺 Acetazolamide，碳酸酐酶抑制剂 53年开发得第一个磺酰胺类利尿剂 * 碳酸酐酶抑制剂（Carbonic anhydrase inhibitor） 碳酸酐酶抑制剂是一类能抑制近曲小管管腔膜刷状缘碳酸酐酶活性的利尿药。由于该酶能催化二氧化碳和水合成碳酸，碳酸可解离为H+和HCO3-，H+在近曲小管管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收，当该酶被抑制时，H2CO3的合成减少，使Na+、H+交换减少，近曲小管对Na+、HCO3-吸收也减少，结果使Na+、HCO3-排出量增加而产生利尿作用，碳酸酐酶抑制剂属于低效利尿药。 * 低效利尿药－螺内酯 Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂 保钾利尿药，多与失钾药氢氯噻嗪合用 有高血钾、抗雄激素作用及微弱孕激素活性等副作用 * 低效利尿药－氨苯蝶啶 Triamterene，非醛固酮受体拮抗剂 阻断Na+的重吸收和K+的排出 也有高血钾的副作用 * 主要学习内容 ??重点药物 –氢氯噻嗪* –呋噻米* ??利尿药的分类 ??利尿药的结构和作用机制 * 案例分析 案例10-1 有一位II型糖尿病患者，五年来一直服用tolbutamide（1）来控制病情。一个月前因急性肺部黄曲霉菌感染住进了医院，用amphotericin B治疗两周后出院，并被要求连续口服itraconazole（2）两个月作为巩固治疗和预防再次感染。两周后，患者突发“胰岛素休克”，表现为精神紊乱、定向障碍和惊厥。其血糖水平只有30 mg/mL（正常水平为60～110 mg/mL）。注射葡萄糖后缓解。 * * 问题1. 病人出现低血糖危象的可能原因是什么？给以完整解释。 问题2. 如何既预防出院病人肺部感染复发，同时又有效控制其II型糖尿病？给出建议。 问题3. 假设医生倾向于同时使用itraconazole和口服降糖药（但要调整剂量），从下列磺酰脲类中选择合适药物代替tolbutamide，以便作最少的剂量调整：tolazamide（3），acetohexamide（4），chlorpropamide（5），glipizide（6）和glibenclamide（7）。通过讨论每个药物的药代动力学性质来判断你的选择是否正确。 案例10-1 * 案例10-2 王某，女，49岁，有着15年高血压病史。目前，她每天早上服用5/50 Moduretic(盐酸阿米洛利5mg+盐酸氢氯噻嗪50mg)，每天服用Cardura (甲磺酸多唑沙嗪) 1mg，Procardia (缓释硝苯地平) 30mg。王某今天感觉不是很好，她描述自己有头晕、头痛、热敏、心跳加快的症状。今天早上服药的时候，她不小心把饭碗掉在了药丸上，打碎的药冲进了果汁杯中，她服用了混合物。 * 阿米洛利 氢氯噻嗪 甲磺酸多唑沙嗪 硝苯地平 * 案例10-2 问题1. 描述利尿药每一个组分的作用机制，为什么这两个组分联合使用？ 问题2. 甲磺酸多唑沙嗪的作用机制是什么？ 问题3. 解释王某为什么会有眩晕、头痛、面部潮红、心动过速的这些痛苦？ * 第二代磺酰脲类降血糖药 70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小 * 第二代的结构和代谢特点 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活 * 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 * 格列本脲的代谢特点 代谢产物 –反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 –代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄?? 代谢产物仍有生物活性 –肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 * * 新一代口服降糖药 格列美脲（Glimepiride） –特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与Glibenclamide相似 –但用量较小 –更安全 * 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride * 结构与命名 1，1-二甲基双胍盐酸盐 （N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride） * 结构特点 双胍母核 连接不同侧链 * 发现 1918年发现胍可以降低动物体内血糖，但毒性大 50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明 –Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 –广泛使用Metformin * 双胍类的降糖机制 不是促进胰岛素的分泌 –与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用