基金综述：抗体作为抗癌药的未来概要1.docVIP

基金综述：抗体作为抗癌药的未来 Foundation review：The future of antibodies as cancer drugs Janice M. Reichert1和Eugen Dhimolea2 1 Center for the研究of Drug Development，Tufts大学 School of Medicine，75 Kneeland Street, Suite 1100，Boston，MA 02111，USA 2 Department of Medical Oncology，Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School，77 Louis Pasteur Ave., Harvard Institutes of Medicine，Room 309，Boston，MA 02215，USA 靶向治疗药例如单克隆抗体(mAbs)已证明成功作为癌症药物。将来可能上市产品图形，我们检查了当前商业临床管道为癌症的mAb备选物。我们的分析揭示各种各样非经典的mAbs发展的趋势，包括抗体–药物结合物(ADCs)，双特异性抗体，工程化抗体和抗体片段和/或结构区。我们发现在抗体序列来源，同种型，碳水化合物残基，靶点和作用机制(MOA)大量的多样性。虽然充分验证的靶点，例如表皮生长因子受体(EGFR)和CD20，继续为企业提供机会，我们发现明显的趋势靶向较低-充分验证的抗原和的开拓创新作用机制MOA例如抗癌免疫反应或的招募细胞毒性T细胞的一代。 引言 在2000年代生物制药行业大量资源致力于癌症治疗药的研究和开发，而这项投资，与关于癌症生物学和癌治疗药功能机制知识的增加的偶联，导致新抗癌药进入临床研究癌症药物的商业发展记录数量已集中增加对个体化医药和靶向治疗药。其结果是，新单克隆抗体(mAbs)每年作为癌治疗进入临床的平均数从2000年代早期约10个上升至2011年超过30个(图1)。 为描绘mAbs在下一个十年癌症药物管道可能出现的图形，我们收集来自公用结构(如公司网站，，会议摘要，医学文献)对mAbs当前在由遍及全球商业公司承办的临床研究的数据。这个数据补充和更新了自1990年代由在Tufts大学药物开发(CSDD)研究中心一直维护在人中超过700商业赞助mAbs研究数据集。专门数据收集包括，但不限于，描述(如类型，同种型，价，特异性，修饰)，靶点，作用机制(MOA)和临床状态(即临床研究期，监管评审，上市)。和与上市mAb产品比较被评价物质组成，靶点和MOA的多样性。在此，我们讨论我们观察到抗体–药物结合物(ADCs)，双特异性抗体，工程化抗体和抗体片段和/或结构区的发展趋势。提供应用新格式方法对已验证靶点表皮生长因子受体(EGFR)，人表皮生长因子受体(HER)2和CD20的详细情况，以及在相关通路中开拓抗原方法，例如血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体。有间接作用机制抗体的使用，例如免疫激活受体的激动作用或免疫抑制受体的拮抗作用，和也检查动员T细胞。由于在此所描述mAb巨大文献，只提供选定文献。 图1 1997–2011期间进入临床研究和FDA-批准新抗癌mAbs数。 当前管道的mAbs 当前抗癌mAbs管道在临床研究的总共包括165个备选物，有89个(54%)在I期，和分别有64个(39%)和12个(7%)已进展至II期和III期研究(图2)。典型的二价，单特异性，全长IgG分子只代表管道中抗癌mAbs的约一半。其余是非经典的备选物可能结合至药物或放射性标记物；它们可能是多特异性或否则工程化为增加功能性；或他们可能是抗体片段或结构区。这些备选物包括在I期所有抗癌mAbs的53%，38%在II期和33%在III期。? 在管道中非经典的抗体 虽然利用抗体作为一种手段以指导药物到靶点已探索了超过30年，抗体–药物结合物(ADCs)的发展曾是挑战[1,2]。一个抗体药物结合物，2000年美国FDA通过加速批准机制批准吉妥单抗[gemtuzumab ozogamicin](Mylotarg?)，作为对急性粒性白血病治疗，但在2010年当一项验证性试验中药物未能证实临床效益的改善和提出新安全性担忧时被撤销[3]。 在连接物和药物性质，和抗体工程化，设计和选择的知识中进展，已使新一代抗体–药物结合物(ADCs)的发展正在证实有前途的临床结果[4]。Brentuximab vedotin，一个抗-CD30嵌合mAb结合至单甲基 auristatin E，2011年8月被FDA批准作为治疗对霍奇金氏病和系统性间变性大细胞淋巴瘤。在下1年至3年内可能达到市场的其他抗体–药物结合物(ADCs)是曲妥珠单抗emtansine，一种人源化抗-HER2抗体结合至DM