hTERT和p53在神经胶质细胞瘤中相关性的实验研究.pdfVIP

[8] 癌 中有高表达。p53蛋白是1979年在转化的细胞中发现的与类人猿病毒40 （SV40）大T 抗原癌蛋白相互作用的蛋白。p53 基因在所有细胞中均转录为222.5 kb 的mRNA，因编码一种相对分子质量为53×103 的磷酸核蛋白而得名。 p53是重要的肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。人们最初认为p53 基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53作为抑癌基因的功能逐渐被 揭示出来。p53基因分为野生型和突变型两种。野生型p53 （wtp53）基因是一种 抗癌基因，具有增加细胞DNA 修复能力和诱导凋亡从而促进受损细胞死亡的作 用。抗肿瘤作用主要是进行细胞周期检查点（cheek，point）的正常调控，阻滞 DNA 损伤细胞进入G1/G0 期和DNA 修复程序，使其不能进入S期，从而抑制细胞 的恶性增生。但p53 基因极易发生突变，p53 基因突变后表达的突变型p53 则失 去上述作用，因此导致细胞增殖过度、凋亡减少及异常细胞蓄积和转化。突变型 p53可导致其下游基因表达模式发生改变，从而导致细胞凋亡、细胞周期停滞的 [12] 改变，诱导或促进恶性肿瘤的发生、发展 。突变p53失去野生型p53的转录激活 功能(loss of function)，不能有效激活p53下游的DNA损伤应激反应途径，进而 失去了肿瘤抑制功能，且突变型p53还具有获得性功能(gain of function，GoF)， 其中包括复显性(dominant negative)，可通过抑制p53的活性：和诱导一些异常 [13] 基因的表达来促进肿瘤的发生 。 人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗 传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。细胞衰老 [14] 是抑制肿瘤发生的一种重要机制，p53可能是调控机制的关键靶点 。 通过对乳腺癌研究发现，针对肿瘤抑制因子p53突变的干细胞具有自我更新 能力，并且在无p53的癌变前乳腺细胞中其数量增加，且药物激活p53 与肿瘤干 细胞不对称分裂的修复及抑制肿瘤生长有关。上述证据表明p53能够调节乳腺干 [15] 细胞分裂极性，p53缺失有助于肿瘤干细胞对称分裂，进而促进肿瘤生长 。研 究也表明p53能调节造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSC）休眠和自我 更新，在保护HSC稳态方面发挥重要作用。并且p53水平影响HSC竞争，p53激活弱 [16] 的HSC优先生存 。Suzuki等揭示了p53在miRNA加工过程中发挥重要作用，这可 [17] 能与促进肿瘤生物学行为方面发挥重要作用有关 。可见，p53能够参与调节多 种信号通路，并且在多种疾病的发生发展中扮演着重要的角色。p53与端粒酶活 性在细胞癌变过程中的相互关系是近年来研究的热点,由于端粒酶活性,调节的 主要机制在于hTERT 转录的调节,故p53与hTERT 的相互作用应当成为研究的重 点。迄今为止已经有许多文献报道P53蛋白可启动细胞凋亡程序，同时又降低 [18] hTERT的表达 ，但是也有研究指出两者无相关性。近几年来，国内外不断有研 [19] 究证明，不同恶性疾病发生发展过程中，p53与hTERT具有一定相关性 。研究者 们发现，在骨髓增生异常综合症（MDS）进展为急性髓系白血病的过程中;端粒功 能障碍可能会产生基因组不稳定性，其hTERT和p53均存在高表达，且同疾病的 [20] [21] 恶性程度呈正相关 。相类似的结果也出现在诸如视网膜母细胞瘤 、外阴上 [22]