缓控迟释制剂指导原则(讲义).pptVIP

缓释、控释和迟释制剂指导原则 缓释、控释和迟释制剂指导原则 陆 彬 国家药典委员会委员、制剂专委会主任 四川大学华西药学院药剂学教授、博士生导师  一、起草背景  二、《中国药典》2005年版修订内容 三、国内外药典有关内容对比分析 四、标准制订和新药研发中实证分析 一、起草背景 （一）缓释、控释制剂的特点 1. 主要优点有： （1）减少用药次数 半衰期短、治疗指数狭窄而需要频繁给药的药物，制成缓释、控释制剂通常可以将给药频率降低一半，每天3~4次可降到1~2次。使用方便，提高患者的顺应性。特别适用于需要长期给药的慢性疾病患者，如心血管疾病等。 给药间隔时间 r? t1/2(lnTI/ln2)，式中t1/2为药物半衰期， TI为治疗指数。如t1/2 ＝4h，TI＝2，则普通制剂的用药间隔时间r =4h，即每天服用6次。如制成12h服用一次的缓释、控释制剂，既方便使用，又能保证药物的安全性和有效性。 （2） 血药浓度平稳 使血药浓度比较平稳地处于治疗窗内，避免峰谷现象，有利于降低毒副作用。对于治疗窗狭窄的药物尤为显著。 （3） 减少用药的总剂量 制成缓释、控释制剂后，药物的总剂量可以减少，而且往往效果还可以高于普通制剂。 但是，并不是所有药物都适于制成缓释、控释制剂。半衰期很长的药物可以不必要，服用量大的药物制成缓释、控释制剂，量太大不便服用，发病时临时使用的药物、需要脉冲式给药的药物等不宜制成缓释、控释制剂。 2. 缓释、控释制剂本身也有以下不足： （1）降低了临床对剂量调节的灵活性 如遇特殊情况（ 如有较大的毒副作用）难于调节和停止治疗。有的国家采用增加规格来弥补，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格。或者作成微囊片掰开服用。 （2） 其药代动力学参数的设定，往往是根据健康人的平均值，在患者体内药代动力学特性有所改变时，也不能及时调节。其所含的药量比相应一次剂量的普通制剂多，必需避免或减少突释。 （3）由于工艺复杂，从设计到生产费用比普通制剂昂贵。 （二）迟释制剂的特点 为了使口服药物不在胃内受酸和酶的破坏或减少对胃的刺激性，可设计肠溶制剂。为了避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，将药物运送到回盲肠后才释药，发挥其局部或全身治疗作用，有利于治疗Crohn氏病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘，也有利于多肽蛋白类药物的吸收，可设计结肠定位制剂。 许多疾病的发作存在着明显的时辰节律变化。如哮喘病深夜最严重（呼吸困难、最大气流量降低），溃疡病人夜间胃酸分泌增多，牙疼等着夜间到凌晨更为明显，心脏病易在凌晨睡醒时发病（血压和心率急剧升高和心肌缺血）。缓释、控释制剂无助于解决这类疾病，因此，可设计脉冲制剂。 二、《中国药典》2005年版修订内容    缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）内以维持疗效。 缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”的制剂。  迟释制剂在给药后不立即释放药物，如可避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，以及在某种条件下突然释放的脉冲制剂。 本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以口服为重点，也可供其它给药途径的参考。  （一）释药原理  缓释、控释制剂释药的原理，主要有控制溶出 、扩散、溶蚀，或扩散与溶蚀相结合，也可利用渗透压或离子交换。 释放曲线可以用不同方程进行拟合，如一级方程、零级方程和Higuchi方程等。缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按零级方程规律释放，即不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直到基本吸收完全。 迟释制剂的释药原理主要依靠pH、酶等的作用或服药时间等因素使药物延迟释放。 （二）避免和减少突释 通常缓释、控释制剂中所含的药量比相应一次剂量的普通制剂多，为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放(突释)所带来的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释。